Właściwości farmakodynamiczne

Valcyte (walgancyklowir) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, nukleozydów i nukleotydów (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy), sklasyfikowany pod kodem ATC: J05A B14.¹

Mechanizm działania

Walgancyklowir jest L-walilowym estrem gancyklowiru, pełniącym funkcję proleku. Po podaniu doustnym ulega szybkiej i znaczącej przemianie metabolicznej do gancyklowiru, przy udziale esteraz jelitowych i wątrobowych. Gancyklowir, będący syntetycznym analogiem 2′-deoksyguanozyny, wykazuje zdolność hamowania replikacji herpeswirusów zarówno in vitro, jak i in vivo.²

Do wirusów wrażliwych na działanie walgancyklowiru należą:³

• wirus cytomegalii (HCMV)
• wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2)
• ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7 i HHV-8)
• wirus Epsteina-Barr (EBV)
• wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV)
• wirus zapalenia wątroby typu B (HBV)

W komórkach zainfekowanych wirusem CMV, gancyklowir początkowo ulega fosforylacji do monofosforanu gancyklowiru przy udziale wirusowej kinazy białkowej pUL97. Następnie, dzięki działaniu kilku komórkowych kinaz, powstaje trifosforan gancyklowiru, który jest powoli metabolizowany wewnątrzkomórkowo. Proces ten został udokumentowany w komórkach zakażonych wirusami HSV i HCMV, gdzie okres półtrwania leku po eliminacji zewnątrzkomórkowego gancyklowiru wynosi odpowiednio 18 oraz 6-24 godzin. Ponieważ fosforylacja jest zależna głównie od obecności kinazy wirusowej, proces ten zachodzi przede wszystkim w komórkach zainfekowanych wirusem.⁴

Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy DNA wirusa poprzez dwa mechanizmy:⁵

1. Kompetycyjne hamowanie wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa za pośrednictwem polimerazy DNA
2. Wbudowywanie trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, co prowadzi do zahamowania lub znacznego ograniczenia wydłużania łańcucha wirusowego DNA

Działanie przeciwwirusowe

Aktywność przeciwwirusowa gancyklowiru in vitro wobec CMV, mierzona jako wartość IC₅₀, mieści się w zakresie od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml).⁶

Skuteczność przeciwwirusowa preparatu Valcyte została potwierdzona w badaniach pacjentów z AIDS ze świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie odsetka pacjentów wydalających CMV w moczu – z początkowych 46% (32/69) do 7% (4/55) po 4 tygodniach leczenia produktem Valcyte.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki

W randomizowanym badaniu klinicznym pacjentów ze świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki porównano skuteczność leczenia początkowego produktem Valcyte (900 mg dwa razy na dobę) z gancyklowirem podawanym dożylnie (5 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Odsetek pacjentów z udokumentowaną fotograficznie progresją cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki po 4 tygodniach terapii był porównywalny w obu grupach: 7/71 pacjentów w grupie leczonej gancyklowirem i 7/70 w grupie otrzymującej walgancyklowir.⁸

Po zakończeniu leczenia początkowego wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące produktem Valcyte w dawce 900 mg raz na dobę. Mediana czasu od randomizacji do wystąpienia progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki wynosiła 226 dni (160 dni) w grupie otrzymującej początkowo i podtrzymująco Valcyte oraz 219 dni (125 dni) w grupie, która początkowo otrzymywała gancyklowir dożylnie, a następnie Valcyte jako leczenie podtrzymujące.⁹

Zapobieganie chorobie CMV u pacjentów po przeszczepieniu narządu

W podwójnie ślepym, podwójnie maskowanym badaniu z porównawczą substancją czynną, uczestniczyli pacjenci po przeszczepieniu serca, wątroby i nerek (nie uwzględniono pacjentów po przeszczepieniu płuca, żołądka lub jelita) z grupy wysokiego ryzyka choroby CMV (D+/R-). Badani otrzymywali albo Valcyte (900 mg raz na dobę), albo gancyklowir doustnie (1000 mg trzy razy na dobę). Profilaktykę rozpoczynano w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuowano do 100. dnia po zabiegu.¹⁰

Częstość występowania choroby CMV (zespół CMV wraz z inwazyjnym zakażeniem tkanek) w ciągu pierwszych 6 miesięcy po przeszczepieniu wyniosła 12,1% w grupie pacjentów przyjmujących Valcyte (n=239) oraz 15,2% w grupie pacjentów przyjmujących doustnie gancyklowir (n=125). Większość przypadków wystąpiła po zakończeniu profilaktyki (po dniu 100.), przy czym w grupie walgancyklowiru obserwowano je znacznie później niż w grupie gancyklowiru. Częstość ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu pierwszych 6 miesięcy wynosiła 29,7% u pacjentów otrzymujących walgancyklowir i 36% u pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir. Odsetek utraconych przeszczepów był podobny w obu grupach i wynosił 0,8%.¹¹

Przeprowadzono również podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne u 326 pacjentów po przeszczepieniu nerki z grupy wysokiego ryzyka choroby CMV (D+ i R-), mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa wydłużenia okresu profilaktyki produktem Valcyte ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu. Pacjenci byli randomizowani (1:1) do grupy otrzymującej Valcyte w dawce 900 mg raz na dobę do 200. dnia po przeszczepieniu lub do grupy otrzymującej lek do 100. dnia, a następnie placebo przez kolejne 100 dni. Leczenie rozpoczynano w ciągu 10 dni po przeszczepieniu.¹²

Wyniki badania po 24 miesiącach były spójne z wynikami po 12 miesiącach: częstość przypadków potwierdzonej lub podejrzewanej choroby CMV wynosiła 48,5% w grupie 100-dniowej profilaktyki w porównaniu do 34,2% w grupie 200-dniowej profilaktyki; różnica pomiędzy badanymi grupami wynosiła 14,3% [3,2%; 25,3%].¹³

U znacząco mniejszej liczby pacjentów po przeszczepieniu nerki z grupy wysokiego ryzyka rozwinęła się choroba CMV po wydłużonym okresie profilaktyki produktem Valcyte (do 200. dnia po przeszczepieniu) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali lek profilaktycznie tylko do 100. dnia po zabiegu.¹⁴

Przeżywalność przeszczepu oraz częstość ostrego odrzucania potwierdzonego biopsją były porównywalne w obu badanych grupach. Przeżywalność przeszczepu 12 miesięcy po zabiegu wynosiła 98,2% (160/163) w grupie otrzymującej profilaktykę do 100. dnia i 98,1% (152/155) w grupie profilaktyki 200-dniowej. Do 24. miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 4 dodatkowe przypadki odrzucania przeszczepu, wszystkie w grupie 100-dniowej profilaktyki. Częstość potwierdzonego biopsją ostrego odrzucania w ciągu 12 miesięcy po przeszczepieniu wynosiła 17,2% (28/163) w grupie otrzymującej lek do 100. dnia i 11,0% (17/155) w grupie 200-dniowej. Do 24. miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 1 dodatkowy przypadek w grupie otrzymującej lek do 200. dnia.¹⁵

Oporność wirusa na lek

Długotrwałe lecznicze lub profilaktyczne stosowanie walgancyklowiru może prowadzić do rozwoju oporności CMV na gancyklowir poprzez selekcję wirusów ze zmutowanym genem kinazy białka wirusowego (UL97), warunkującej monofosforylację gancyklowiru, i/lub genem wirusowej polimerazy (UL54). Wśród klinicznie wyodrębnionych wirusów najczęściej stwierdzanymi mutacjami w obrębie UL97 związanymi z opornością na gancyklowir były: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S i C603W. Wirusy z mutacją UL97 wykazują oporność wyłącznie na gancyklowir, natomiast wirusy z mutacją genu UL54 mogą przejawiać krzyżową oporność na inne leki przeciwwirusowe działające także na polimerazę wirusa.¹⁶

Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki

Analiza genotypowa CMV w leukocytach wielojądrzastych (PMNL) od 148 pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV wykazała obecność mutacji UL97 u 2,2%, 6,5%, 12,8% i 15,3% pacjentów odpowiednio po 3, 6, 12 i 18 miesiącach leczenia walgancyklowirem.¹⁷

Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządów

W badaniu porównawczym analizowano oporność na gancyklowir poprzez badanie genotypu wirusa CMV w próbkach PMNL pobranych: 1) w 100. dniu (koniec profilaktyki) oraz 2) w przypadkach podejrzenia choroby CMV w okresie 6 miesięcy po przeszczepieniu. Spośród 245 pacjentów przydzielonych do grupy walgancyklowiru zbadano 198 próbek pobranych w 100. dniu i nie stwierdzono mutacji wywołujących oporność na gancyklowir. W porównawczej grupie gancyklowiru doustnego, wśród 103 przebadanych próbek, wykryto 2 przypadki mutacji oporności (1,9%).¹⁸

Spośród 245 pacjentów z grupy walgancyklowiru przebadano próbki od 50 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV i nie wykryto mutacji oporności. Natomiast w grupie gancyklowiru doustnego (127 pacjentów), przebadano próbki od 29 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV i stwierdzono 2 przypadki mutacji oporności, co daje częstość występowania oporności równą 6,9%.¹⁹

W badaniu wydłużenia czasu profilaktyki ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu przeprowadzono analizę genotypową genów UL54 i UL97 z wirusów pobranych od 72 pacjentów spełniających kryteria analizy oporności (pacjenci z wiremią >600 kopii/ml po zakończeniu profilaktyki i/lub z potwierdzoną chorobą CMV do 12. miesiąca po przeszczepieniu). W każdej z badanych grup (profilaktyka 100-dniowa i 200-dniowa) stwierdzono po 3 przypadki mutacji wywołujących oporność na gancyklowir.^{600 kopii/ml) po zakończeniu zapobiegawczego podawania leku i (lub) pacjenci, u których potwierdzono chorobę CMV do 12. miesięcy (52 tygodni) po przeszczepieniu. U 3 pacjentów w każdej z badanych grup stwierdzono mutację wywołującą oporność na gancyklowir.”>20}