Właściwości farmakokinetyczne
Walgancyklowir

Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru

Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru oceniano w różnych populacjach pacjentów, w tym u osób z potwierdzonymi serologicznie zakażeniami HIV i CMV, u pacjentów z AIDS i cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki oraz u pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych. Badania wykazały zależność wartości AUC gancyklowiru od dawki po podaniu walgancyklowiru w dawkach od 450 do 2625 mg, co było obserwowane tylko podczas podawania z pożywieniem.^{1 2}

Wchłanianie

Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, który dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym, walgancyklowir szybko i w znacznym stopniu metabolizowany jest do gancyklowiru w ścianie jelit i wątrobie. Całkowity wpływ walgancyklowiru na organizm jest przemijający i mały. Biodostępność gancyklowiru powstałego z przyjętego doustnie walgancyklowiru wynosi około 60% w całej badanej populacji. Uzyskane tą drogą działanie gancyklowiru na organizm jest podobne do działania uzyskiwanego po podaniu dożylnym.^{3 4}

Dla porównania, biodostępność gancyklowiru po doustnym podaniu 1000 mg gancyklowiru (w postaci kapsułek) wynosi zaledwie 6-8%.⁵

Parametry farmakokinetyczne u różnych populacji pacjentów

Pacjenci zakażeni HIV i CMV

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z HIV(+) i CMV(+) wykazały, że po podawaniu gancyklowiru i walgancyklowiru 2 razy na dobę przez tydzień, całkowity wpływ leku na organizm był porównywalny. Dla gancyklowiru podawanego dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. AUC_0-12h wynosiło 28,6 ± 9,0 μg·h/ml, a C_max 10,4 ± 4,9 μg/ml (n=18). Dla walgancyklowiru podawanego doustnie w dawce 900 mg AUC_0-12h gancyklowiru wynosiło 32,8 ± 10,1 μg·h/ml, a C_max 6,7 ± 2,1 μg/ml (n=25).^{6 7}

Wykazano, że skuteczność gancyklowiru, mierzona wydłużeniem czasu do progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki, jest skorelowana z całkowitym wpływem na organizm (AUC).^{8 9}

Pacjenci po przeszczepieniu narządu miąższowego

U pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego całkowity wpływ gancyklowiru na organizm w stanie stacjonarnym po codziennym doustnym przyjmowaniu gancyklowiru lub walgancyklowiru został dokładnie zbadany. Dla gancyklowiru podawanego doustnie w dawce 1000 mg 3 razy na dobę AUC_0-24h wynosiło 28,0 ± 10,9 μg·h/ml, a C_max 1,4 ± 0,5 μg/ml (n=82). Dla walgancyklowiru podawanego doustnie w dawce 900 mg raz na dobę AUC_0-24h gancyklowiru wynosiło 46,3 ± 15,2 μg·h/ml, a C_max 5,3 ± 1,5 μg/ml (n=161).^{10 11}

Podczas stosowania schematu dawkowania uwzględniającego czynność nerek, całkowity wpływ gancyklowiru na organizm u pacjentów, którym przeszczepiono serce, nerkę lub wątrobę, był podobny, jak po doustnym podaniu walgancyklowiru.^{12 13}

W badaniach z walgancyklowirem w postaci roztworu doustnego uzyskano całkowity wpływ gancyklowiru podobny, jak po podaniu produktu w postaci tabletek.¹⁴

Wpływ pokarmu na właściwości farmakokinetyczne

Kiedy walgancyklowir w zalecanej dawce 900 mg podawano z pożywieniem, obserwowano wyższe niż podczas przyjmowania leku na czczo średnie wartości zarówno AUC gancyklowiru (ok. 30%), jak i C_max (ok. 14%). Ponadto zmniejszają się również różnice osobnicze w działaniu gancyklowiru na organizm, jeśli walgancyklowir przyjmowany jest z pożywieniem. W badaniach klinicznych walgancyklowir podawany był wyłącznie w czasie posiłków, dlatego zaleca się podawanie walgancyklowiru razem z pożywieniem.^{15 16}

Dystrybucja

Z powodu szybkiej przemiany walgancyklowiru w gancyklowir, nie ustalono danych dotyczących wiązania walgancyklowiru z białkami. Objętość dystrybucji (Vd) gancyklowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosiła 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). W przypadku gancyklowiru podawanego dożylnie objętość dystrybucji koreluje z masą ciała, przy czym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym waha się od 0,54 do 0,87 l/kg.^{17 18}

Gancyklowir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi 1%-2% w zakresie stężeń gancyklowiru od 0,5 do 51 µg/ml.^{19 20}

Metabolizm

Walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru; nie wykryto żadnych innych metabolitów. Sam gancyklowir nie jest metabolizowany w znacznym stopniu.^{21 22}

Eliminacja

Po podaniu walgancyklowiru w postaci doustnej jest on szybko hydrolizowany do gancyklowiru. Gancyklowir jest usuwany z krążenia układowego w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek ponad 90% gancyklowiru podanego dożylnie było oznaczane w postaci niezmetabolizowanej w moczu w ciągu 24 godzin. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenia gancyklowiru w osoczu po osiągnięciu wartości maksymalnych po podaniu walgancyklowiru zmniejszają się z okresem półtrwania wahającym się od 0,4 h do 2,0 h.^{23 24}

Farmakokinetyka walgancyklowiru w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru były badane w kilku populacjach pediatrycznych w różnych badaniach klinicznych:

W badaniu II fazy, oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania u dzieci po przeszczepieniu narządów miąższowych (wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), walgancyklowir podawano raz na dobę do 100 dni. Parametry farmakokinetyczne były zbliżone u dzieci w grupach różnych pod względem przeszczepionych narządów i wieku i porównywalne do parametrów u dorosłych. Populacyjny model farmakokinetyczny wskazuje, że biodostępność wynosi około 60%. Na wartość klirensu wpływa dodatnio pole powierzchni ciała i czynność nerek.^{25 26}

W badaniu fazy I oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo u dzieci po przeszczepieniu serca (w wieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), walgancyklowir podawano raz na dobę przez 2 dni badania.^{27 28}

W badaniach u dzieci z przeszczepami, porównanie wyników farmakokinetycznych z populacją dorosłych wykazało, że zakres AUC_0-24h był bardzo zbliżony we wszystkich grupach wiekowych, włączając dorosłych. Średnia wartość AUC_0-24h i C_max była również podobna w grupach dzieci w wieku poniżej 12 lat, jednak obserwowano tendencję do zmniejszania się tych wartości wraz z rosnącym wiekiem. Ta tendencja była bardziej wyraźna dla wartości klirensu i okresu półtrwania (t_1/2); wynika to z faktu, że na klirens wpływają zmiany masy ciała, wzrostu i czynności nerek, związane ze wzrastaniem pacjenta.²⁹

³⁰

Farmakokinetyka u noworodków i niemowląt z wrodzonym zakażeniem CMV

Farmakokinetykę gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru oceniano również w dwóch badaniach przeprowadzonych u noworodków i niemowląt z objawową wrodzoną chorobą CMV:

• W pierwszym badaniu 24 noworodkom w wieku od 8 do 34 dni podawano dożylnie gancyklowir w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Następnie pacjenci otrzymywali doustnie walgancyklowir w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego w dawkach od 14 mg/kg mc. do 20 mg/kg mc. dwa razy na dobę; całkowity czas leczenia wynosił 6 tygodni. Wykazano, że dawka 16 mg/kg mc. dwa razy na dobę walgancyklowiru zapewniała podobny całkowity wpływ leku u noworodków jak po podaniu dożylnym gancyklowiru w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz podobny całkowity wpływ gancyklowiru jak po podaniu dożylnym u dorosłych skutecznej dawki 5 mg/kg mc.^{31 32}
• W drugim badaniu 109 noworodkom i niemowlętom w wieku od 2 do 30 dni podawano walgancyklowir w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego w dawce 16 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 6 tygodni, a następnie 96 z 109 uczestniczących w badaniu losowo przydzielono do grupy kontynuującej przyjmowanie walgancyklowiru albo otrzymującej placebo przez 6 miesięcy.^{33 34}

W badaniach tych uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:

³⁵

Obecnie we wskazaniu obejmującym wrodzone zakażenie CMV nie zaleca się stosowania walgancyklowiru. Dostępne dane są zbyt ograniczone, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące skuteczności lub zalecanego dawkowania u dzieci z wrodzoną chorobą CMV.^{36 37}

Osoby starsze

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki walgancyklowiru ani gancyklowiru u osób w wieku powyżej 65 lat.³⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetykę gancyklowiru po podaniu pojedynczej doustnej dawki 900 mg walgancyklowiru oceniano u 24 osób z zaburzeniami czynności nerek, które poza tym były ogólnie zdrowe.³⁹

⁴⁰

Pogorszenie czynności nerek skutkowało zmniejszeniem klirensu gancyklowiru pochodzącego z walgancyklowiru przy odpowiednim wzroście okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Konieczne jest zatem zmodyfikowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁴¹

Pacjenci poddawani hemodializie

W niektórych produktach leczniczych zawierających walgancyklowir nie można formułować zaleceń dotyczących dawkowania tabletek powlekanych 450 mg u pacjentów hemodializowanych. Wynika to z faktu, że indywidualna dawka walgancyklowiru wymagana u tych pacjentów jest mniejsza niż zawarta w tabletkach o mocy 450 mg.⁴²

Pacjenci w stabilnym stanie po przeszczepieniu wątroby

Farmakokinetykę gancyklowiru pochodzącego z walgancyklowiru u pacjentów w stabilnym stanie po przeszczepieniu wątroby oceniano w jednym prowadzonym metodą otwartej próby badaniu w układzie naprzemiennym w 4 częściach (N=28). Biodostępność gancyklowiru pochodzącego z walgancyklowiru po podaniu pojedynczej dawki 900 mg walgancyklowiru w warunkach po posiłku wynosiła około 60%. Wartość AUC_0-24h gancyklowiru była porównywalna z uzyskaną po podaniu dożylnym gancyklowiru w dawce 5 mg/kg u pacjentów po przeszczepieniu wątroby.⁴³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności walgancyklowiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie powinny wpływać na farmakokinetykę gancyklowiru, ponieważ jest on wydalany przez nerki.⁴⁴

Pacjenci z mukowiscydozą

W badaniu farmakokinetycznym fazy I u pacjentów po przeszczepieniu płuca z mukowiscydozą (CF) lub bez tej choroby, 31 pacjentów (16 z CF/15 bez CF) otrzymało po transplantacji profilaktykę z zastosowaniem walgancyklowiru w dawce 900 mg/dobę. Badanie to wykazało, że mukowiscydoza nie ma statystycznie istotnego wpływu na całkowitą średnią ogólnoustrojową ekspozycję na gancyklowir u biorców przeszczepu płuca. Ekspozycja na gancyklowir u biorców przeszczepu płuca była porównywalna z wykazaną jako skuteczna w zapobieganiu chorobie wywołanej przez wirusa CMV u innych biorców przeszczepów narządów miąższowych.⁴⁵