Właściwości farmakodynamiczne
Walgancyklowir

Właściwości farmakodynamiczne walgancyklowiru

Walgancyklowir należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, nukleozydów i nukleotydów (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy), oznaczonej kodem ATC: J05AB14. Jest to substancja o szerokim spektrum działania przeciwwirusowego, szczególnie skuteczna wobec wirusów z rodziny Herpesviridae.^{1 2}

Mechanizm działania

Walgancyklowir jest L-walilowym estrem gancyklowiru, funkcjonującym jako prolek. Po podaniu doustnym ulega on szybkiej i znacznej przemianie metabolicznej do gancyklowiru za pośrednictwem esteraz jelitowych i wątrobowych. Gancyklowir, będący syntetycznym analogiem 2′-deoksyguanozyny, wykazuje zdolność hamowania replikacji herpeswirusów zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.^{3 4}

Spektrum działania walgancyklowiru obejmuje szereg wirusów chorobotwórczych dla człowieka, w tym:^{5 6}

• wirus cytomegalii (HCMV)
• wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2)
• ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7 i HHV-8)
• wirus Epsteina-Barr (EBV)
• wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV)
• wirus zapalenia wątroby typu B (HBV)

^{7 8}

Aktywacja wewnątrzkomórkowa

W komórkach zakażonych wirusem CMV, gancyklowir podlega pierwszorzędowej fosforylacji przez wirusową kinazę białkową pUL97 do postaci monofosforanu. Dalsza fosforylacja zachodzi przy udziale komórkowych kinaz, prowadząc do powstania trifosforanu gancyklowiru, który następnie ulega powolnemu metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu. Proces ten zachodzi w komórkach zakażonych wirusami HSV i HCMV, przy czym okres półtrwania leku po usunięciu zewnątrzkomórkowego gancyklowiru wynosi odpowiednio 18 godzin dla HSV oraz od 6 do 24 godzin dla HCMV. Ze względu na fakt, że fosforylacja w znacznym stopniu zależy od kinazy wirusowej, proces ten zachodzi głównie w komórkach zakażonych wirusem.^{9 10}

Mechanizm działania przeciwwirusowego

Działanie wirusostatyczne gancyklowiru polega na hamowaniu syntezy DNA wirusa poprzez dwa mechanizmy:^{11 12}

• kompetycyjne hamowanie wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa przez polimerazę DNA
• wbudowanie trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, co prowadzi do zahamowania lub znacznego ograniczenia wydłużania łańcucha wirusowego DNA

^{13 14}

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Działanie przeciwwirusowe gancyklowiru in vitro względem CMV, mierzone jako wartość IC50 (stężenie powodujące 50% hamowanie replikacji wirusa), mieści się w zakresie od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml).¹⁵

Aktywność przeciwwirusowa in vivo

Skuteczność przeciwwirusowa preparatu Valcyte została potwierdzona w badaniach klinicznych u pacjentów z AIDS ze świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie odsetka pacjentów wydalających CMV w moczu z 46% (32/69) na początku badania do 7% (4/55) po 4 tygodniach leczenia produktem Valcyte.¹⁶

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki

Skuteczność walgancyklowiru w leczeniu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki została potwierdzona w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze świeżo rozpoznanym zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV. Pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup – jednej otrzymującej walgancyklowir doustnie (Valcyte, 900 mg dwa razy na dobę) i drugiej otrzymującej gancyklowir dożylnie (5 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Porównywalna progresja cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki w czwartym tygodniu leczenia wystąpiła u 7/70 pacjentów w grupie otrzymującej gancyklowir i 7/71 pacjentów w grupie leczonej walgancyklowirem.¹⁷

Po zakończeniu leczenia początkowego wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące produktem Valcyte w dawce 900 mg raz na dobę. Mediana czasu od randomizacji do wystąpienia progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki wyniosła 226 dni (160 dni) w grupie otrzymującej walgancyklowir w leczeniu początkowym i podtrzymującym oraz 219 dni (125 dni) w grupie otrzymującej wstępnie gancyklowir dożylnie a następnie walgancyklowir w leczeniu podtrzymującym.¹⁸

Profilaktyka choroby CMV u pacjentów po przeszczepieniu narządów

Badanie porównawcze walgancyklowiru i doustnego gancyklowiru

Przeprowadzono podwójnie ślepe, podwójnie maskowane badanie z zastosowaniem aktywnego komparatora u pacjentów po przeszczepieniu serca, wątroby i nerek z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby wywołanej przez CMV (D+/R-). Pacjenci otrzymywali albo walgancyklowir (Valcyte, 900 mg raz na dobę), albo gancyklowir doustny (1000 mg trzy razy na dobę). Profilaktykę rozpoczynano w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuowano do 100. dnia po zabiegu.¹⁹

Częstość występowania choroby CMV (zespół CMV oraz inwazyjne zakażenie tkanek) w ciągu pierwszych 6 miesięcy po przeszczepieniu wyniosła 12,1% u pacjentów leczonych walgancyklowirem (n=239) i 15,2% u pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir (n=125). Większość przypadków wystąpiła po zakończeniu profilaktyki (po dniu 100.), przy czym obserwowano je znacznie później w grupie pacjentów otrzymujących walgancyklowir niż w grupie otrzymującej doustnie gancyklowir.²⁰

Częstość ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu pierwszych 6 miesięcy wyniosła 29,7% w grupie walgancyklowiru i 36% w grupie otrzymującej doustnie gancyklowir. Częstość utraty przeszczepów była podobna w obu grupach i wynosiła 0,8%.²¹

Badanie wydłużonej profilaktyki (100 dni vs 200 dni)

Przeprowadzono również badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo wydłużenia okresu profilaktycznego stosowania walgancyklowiru ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu u 326 pacjentów po przeszczepieniu nerki z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia choroby CMV (D+/R-). Pacjentów randomizowano (w stosunku 1:1) do grup otrzymujących Valcyte (900 mg raz na dobę) przez 100 lub 200 dni po przeszczepieniu. Leczenie rozpoczynano w ciągu 10 dni po zabiegu.²²

Wyniki badania wykazały, że u znacząco mniejszej liczby pacjentów po przeszczepieniu nerki z grupy wysokiego ryzyka rozwinęła się choroba CMV przy wydłużonej profilaktyce do 200 dni w porównaniu z profilaktyką trwającą 100 dni.²³

²⁴

Wyniki po 24 miesiącach były spójne z wynikami po 12 miesiącach. Częstość przypadków potwierdzonej lub podejrzewanej choroby CMV wyniosła 48,5% w ramieniu 100-dniowej profilaktyki w porównaniu do 34,2% w ramieniu 200-dniowej profilaktyki, co daje różnicę między grupami wynoszącą 14,3% [3,2%; 25,3%].²⁵

Przeżywalność przeszczepu oraz częstość ostrego odrzucania potwierdzonego biopsją były podobne w obu badanych grupach. Przeżywalność przeszczepu po 12 miesiącach od zabiegu wyniosła 98,2% (160/163) w grupie otrzymującej profilaktykę przez 100 dni i 98,1% (152/155) w grupie otrzymującej lek przez 200 dni. Do 24 miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 4 dodatkowe przypadki odrzucania przeszczepu, wszystkie w grupie 100-dniowej profilaktyki.²⁶

Częstość potwierdzonego biopsją ostrego odrzucania w ciągu 12 miesięcy po przeszczepieniu wyniosła 17,2% (28/163) w grupie otrzymującej lek przez 100 dni i 11,0% (17/155) w grupie otrzymującej lek przez 200 dni. Do 24 miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 1 dodatkowy przypadek w grupie 200-dniowej profilaktyki.²⁷

Oporność wirusa na walgancyklowir

Przedłużone stosowanie walgancyklowiru zarówno w celach leczniczych, jak i profilaktycznych, może prowadzić do rozwoju oporności wirusa CMV na gancyklowir. Mechanizm ten polega na selekcji wirusów z mutacjami w genie kinazy białka wirusowego (UL97), która odpowiada za monofosforylację gancyklowiru, i/lub w genie polimerazy wirusowej (UL54).²⁸

Wśród wirusów wyizolowanych w warunkach klinicznych, najczęściej obserwowane mutacje związane z opornością na gancyklowir w obrębie genu UL97 to: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S i C603W. Wirusy z mutacją w genie UL97 wykazują oporność wyłącznie na gancyklowir, podczas gdy wirusy z mutacją w genie UL54 mogą wykazywać krzyżową oporność na inne leki przeciwwirusowe oddziałujące na polimerazę wirusa.²⁹

Oporność w leczeniu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki

Analiza genotypowa wirusa CMV w leukocytach wielojądrzastych (PMNL) wyizolowanych od 148 pacjentów z cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki wykazała obecność mutacji UL97 u 2,2%, 6,5%, 12,8% i 15,3% pacjentów odpowiednio po 3, 6, 12 i 18 miesiącach leczenia walgancyklowirem.³⁰

Oporność w profilaktyce choroby CMV po przeszczepieniu narządów

Badanie z porównawczą substancją czynną

Oporność na gancyklowir badano poprzez analizę genotypową wirusa CMV w próbkach PMNL pobranych w 100. dniu (koniec profilaktyki) oraz w przypadkach podejrzenia choroby CMV w okresie 6 miesięcy po przeszczepieniu. Spośród 245 pacjentów przydzielonych do grupy walgancyklowiru, przebadano 198 próbek pobranych w 100. dniu – nie stwierdzono w nich mutacji wywołujących oporność na gancyklowir. W grupie otrzymującej doustnie gancyklowir, w 103 przebadanych próbkach stwierdzono 2 przypadki mutacji (1,9%).³¹

W przypadku 50 pacjentów z grupy walgancyklowiru, u których podejrzewano chorobę CMV, przebadano próbki i nie stwierdzono oporności. W grupie gancyklowiru, spośród 29 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV stwierdzono 2 przypadki mutacji wywołującej oporność, co daje częstość występowania oporności na poziomie 6,9%.³²

Badanie wydłużonej profilaktyki

Przeprowadzono analizę genotypową genów UL54 i UL97 z wirusów pobranych od 72 pacjentów spełniających kryteria analizy oporności: pacjenci z wiremią (>600 kopii/ml) po zakończeniu profilaktyki i/lub pacjenci z potwierdzoną chorobą CMV w ciągu 12 miesięcy po przeszczepieniu. W każdej z badanych grup (profilaktyka 100- i 200-dniowa) stwierdzono po 3 przypadki mutacji wywołujących oporność na gancyklowir.^{600 kopii/ml) po zakończeniu zapobiegawczego podawania leku i (lub) pacjenci, u których potwierdzono chorobę CMV do 12. miesięcy (52 tygodni) po przeszczepieniu. U 3 pacjentów w każdej z badanych grup stwierdzono mutację wywołującą oporność na gancyklowir.”>33}