Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania symwastatyny

Stosowanie symwastatyny wiąże się z szeregiem potencjalnych zagrożeń, które wymagają szczególnej uwagi i wdrożenia odpowiednich środków ostrożności. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje, które powinny być uwzględnione podczas leczenia pacjentów tym produktem leczniczym.¹

Miopatia i rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię, która objawia się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, wraz ze zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad 10-krotnie powyżej górnej granicy normy. Miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów w wyniku tych powikłań.²

Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, co może być częściowo spowodowane interakcjami z produktami leczniczymi, które zakłócają metabolizm symwastatyny i/lub szlaki transporterów.³

Częstotliwość występowania miopatii w zależności od dawki

Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy jest zależne od dawki. Według danych z badań klinicznych z udziałem 41 413 pacjentów leczonych produktem Zocor, częstość występowania miopatii wynosiła:⁴

• około 0,03% przy dawce 20 mg na dobę
• około 0,08% przy dawce 40 mg na dobę
• około 0,61% przy dawce 80 mg na dobę

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, którzy otrzymywali Zocor w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg na dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w każdym kolejnym roku częstość wynosiła około 0,1%.⁵

Zalecenia dotyczące stosowania dawki 80 mg

Ryzyko miopatii jest znacznie większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi schematami leczenia statynami o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Z tego powodu dawkę 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z:⁶

• ciężką hipercholesterolemią
• wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych
• u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek
• u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko

U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którzy wymagają podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję, należy zastosować niższą dawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji.⁷

Czynniki zwiększające ryzyko miopatii

Pochodzenie etniczne

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, którzy otrzymywali symwastatynę w dawce 40 mg/dobę, częstość występowania miopatii wynosiła:⁸

• około 0,05% u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367)
• około 0,24% u pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468)

Należy zachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najmniejszą skuteczną dawkę.⁹

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i podwyższać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów o określonym genotypie.^{Genotyp SLCO1B1}

U pacjentów posiadających allel genu SLCO1B1 c.521T>C, kodujący białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, występuje zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i podwyższone ryzyko miopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko miopatii związanej ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi około 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, że ryzyko miopatii wynosi:¹²

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne alternatywne przyczyny zwiększenia jej aktywności, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad 5 razy powyżej górnej granicy normy), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.¹³

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub zwiększeniem jej dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku miopatii i konieczności natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi niewyjaśnionych bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.¹⁴

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:¹⁵

• podeszły wiek (≥65 lat)
• płeć żeńska
• zaburzenia czynności nerek
• oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• uzależnienie od alkoholu

W powyższych przypadkach należy rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka i zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli u pacjenta wystąpił w przeszłości szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę normy (ponad 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹⁶

Postępowanie w trakcie leczenia

Jeśli podczas leczenia statynami u pacjenta wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie wykonywał forsownego wysiłku, jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), leczenie symwastatyną należy przerwać.¹⁷

Należy również rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet gdy aktywność CK nie przekracza 5-krotnie górnej granicy normy, ale objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić.¹⁸

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁹

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.²⁰

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, zaleca się okresowe oznaczanie aktywności CK jako badanie pomocne w identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak pewności, że takie monitorowanie pozwoli uniknąć rozwoju miopatii.²¹

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.²²

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z:²³

• silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV, boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat)
• gemfibrozylem
• cyklosporyną
• danazolem

Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane.²⁴

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z określonymi dawkami symwastatyny.²⁵

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami.²⁶

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ryzyko może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania symwastatyny z lomitapidem.²⁷

Przeciwwskazania i ograniczenia w stosowaniu

W związku z powyżej omówionymi ryzykami, obowiązują następujące przeciwwskazania i ograniczenia:²⁸

• Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem
• Nie należy przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie fibraty (z wyjątkiem fenofibratu)
• Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu z symwastatyną
• Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu jego stosowania

U pacjentów przyjmujących kwas fusydowy ogólnoustrojowo należy przerwać leczenie statynami na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym o zgonach) u pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami.²⁹

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.³⁰

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem.³¹

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę z lomitapidem.³²

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze o umiarkowanym hamującym wpływie na CYP3A4 mogą mieć zwiększone ryzyko miopatii. Jeśli stosowane są substancje o umiarkowanie hamującym wpływie na CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie symwastatyny w dawce maksymalnie 20 mg.³³

Interakcje z inhibitorami BCRP

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu Zocor nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.³⁴

Interakcje z niacyną

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę).³⁵

Lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko oraz ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów miopatii, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia i przy zwiększaniu dawki któregokolwiek z leków.³⁶

Nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.³⁷

Acypimoks, który pod względem budowy jest podobny do kwasu nikotynowego, może również wiązać się z podobnym ryzykiem działania toksycznego na mięśnie.³⁸

Interakcje z daptomycyną

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu Zocor u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.³⁹

Miastenia rzekomoporażna i miastenia oczna

W kilku przypadkach odnotowano, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka. Należy przerwać stosowanie produktu Zocor w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu tej samej lub innej statyny.⁴⁰

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy normy). Po odstawieniu symwastatyny aktywność enzymów zwykle powoli wracała do wartości sprzed leczenia.⁴¹

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby

• Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie.
• U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg, należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia.

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić.⁴²

Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię.⁴³

W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem Zocor wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i/lub hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem Zocor.⁴⁴

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu. Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak i po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenie lipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (mniej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy normy). Zwiększenie takie występowało wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często było przemijające i nie towarzyszyły mu żadne dodatkowe objawy. Odstawienie leku nie było konieczne.⁴⁵

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy mogą wywoływać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszania ryzyka chorób naczyniowych i nie powinno być powodem przerwania leczenia.⁴⁶

U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.^{Śródmiąższowa choroba płuc}

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć leczenie statyną.⁴⁸

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym. Profil działań niepożądanych był na ogół podobny do profilu u pacjentów otrzymujących placebo. Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej populacji.⁴⁹

W badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt.⁵⁰

Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną.⁵¹

U pacjentów w wieku <18 lat nie przeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia >48 tygodni i długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany.⁵³

Substancje pomocnicze

Zocor zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵⁴