Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Symwastatyna, będąca inhibitorem reduktazy HMG-CoA, może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami poprzez różne mechanizmy. Szczególnie istotne są interakcje związane z hamowaniem określonych enzymów (np. CYP3A4) i szlaków transporterów (np. OATP1B), które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, podnosząc ryzyko miopatii i rabdomiolizy¹.

Przed jednoczesnym zastosowaniem symwastatyny z innymi lekami należy zapoznać się z pełną informacją o tych produktach, aby uzyskać dane na temat potencjalnych interakcji i możliwej konieczności dostosowania dawki².

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą przede wszystkim wpływu na działanie symwastatyny w połączeniu z innymi lekami obniżającymi stężenie lipidów. Istotne są szczególnie interakcje z preparatami, które podawane w monoterapii mogą powodować miopatię³.

Fibraty – ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami. Szczególnie niebezpieczna jest interakcja z gemfibrozylem, który dodatkowo powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu. Brak dowodów, że ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny i fenofibratu jest większe niż sumaryczne ryzyko przy stosowaniu każdego z tych leków osobno⁴.

Niacyna (kwas nikotynowy) – w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i niacyny⁵.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych preparatów na symwastatynę

Inhibitory CYP3A4 – symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów tego enzymu prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, co podwyższa ryzyko miopatii i rabdomiolizy⁶. Na przykład, jednoczesne podanie itrakonazolu powoduje ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, a telitromycyna zwiększa to narażenie 11-krotnie⁷.

Cyklosporyna – zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną. Mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, ale cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4 i/lub OATP1B1⁸.

Danazol – zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, dlatego jednoczesne stosowanie z symwastatyną jest przeciwwskazane⁹.

Gemfibrozyl – zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie poprzez hamowanie szlaku glukuronidowego i/lub OATP1B1. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane¹⁰.

Kwas fusydowy – ryzyko miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym śmiertelnych) przy tym skojarzeniu¹¹.

Amiodaron – ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną. W badaniu klinicznym miopatię obserwowano u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron¹².

Antagoniści kanału wapniowego:

• Werapamil – powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, prawdopodobnie przez hamowanie CYP3A4¹³.
• Diltiazem – powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, prawdopodobnie przez hamowanie CYP3A4¹⁴.
• Amlodypina – zwiększa ryzyko miopatii. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie amlodypiny prowadziło do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny¹⁵.

Lomitapid – ryzyko miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną¹⁶.

Inhibitory białka transportowego OATP1B1 – kwas symwastatyny jest substratem tego białka transportowego. Jednoczesne podawanie inhibitorów OATP1B1 może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz zwiększonego ryzyka miopatii¹⁷.

Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP) – jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami BCRP, w tym produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz ryzyka miopatii¹⁸.

Tikagrelor – zwiększa Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56%, a także Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami 2- lub 3-krotnego wzrostu. Jednoczesne stosowanie z symwastatyną w dawce powyżej 40 mg/dobę może powodować wystąpienie działań niepożądanych¹⁹.

Sok grejpfrutowy – hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Nawet wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny zwiększa narażenie 1,9-krotnie²⁰.

Kolchicyna – u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny²¹.

Daptomycyna – ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym symwastatyny, z daptomycyną²².

Ryfampicyna – jest induktorem CYP3A4. U pacjentów długotrwale przyjmujących ryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) jednocześnie z symwastatyną, skuteczność symwastatyny może być zmniejszona. W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie AUC kwasu symwastatyny o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny²³.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4, dlatego nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez ten cytochrom²⁴.

Doustne leki przeciwzakrzepowe – symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę może umiarkowanie nasilać działanie przeciwzakrzepowe pochodnych kumaryny. W badaniach klinicznych czas protrombinowy (INR) zwiększył się z 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u pacjentów z hipercholesterolemią²⁵. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić przed rozpoczęciem terapii symwastatyną oraz odpowiednio często w początkowym okresie leczenia²⁶.

Interakcje symwastatyny z alkoholem

Symwastatyna, podobnie jak inne statyny, może wchodzić w interakcje z alkoholem. Etanol jest metabolizowany głównie przez enzymy wątrobowe, w tym cytochrom P450, który uczestniczy również w metabolizmie statyn. Jednoczesne spożywanie alkoholu i symwastatyny może teoretycznie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.

Regularne spożywanie dużych ilości alkoholu może prowadzić do indukcji enzymów wątrobowych, co potencjalnie może zmieniać metabolizm symwastatyny. Dodatkowo, alkohol może nasilać działania niepożądane symwastatyny, szczególnie te związane z funkcją wątroby.

Okazjonalne spożywanie małych ilości alkoholu prawdopodobnie nie ma istotnego wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia symwastatyną, jednak zaleca się ostrożność. W przypadku regularnego spożywania alkoholu należy regularnie monitorować parametry funkcji wątroby podczas terapii symwastatyną.

Tabela interakcji symwastatyny z innymi lekami