Właściwości farmakodynamiczne leku Zocor

Symwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Zocor, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10A A01). Jest to lek o udowodnionym działaniu hipolipemizującym, stosowany w leczeniu zaburzeń lipidowych, w szczególności hipercholesterolemii.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna podawana jest doustnie w postaci nieaktywnego laktonu, który po podaniu ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Ten metabolit jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny i kluczowy etap w procesie biosyntezy cholesterolu. Zahamowanie aktywności tego enzymu prowadzi do ograniczenia szybkości syntezy cholesterolu endogennego.²

Zocor wykazuje złożony mechanizm działania hipolipemizującego, obejmujący zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) zarówno w przypadku stężeń podwyższonych, jak i prawidłowych. Lipoproteidyny LDL powstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i ulegają katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptora LDL o wysokim powinowactwie. Działanie symwastatyny polega na zmniejszaniu stężenia LDL poprzez dwa mechanizmy: obniżenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz indukcję ekspresji receptorów LDL. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia syntezy LDL-C i zwiększenia jego katabolizmu.³

W wyniku zastosowania leczenia produktem Zocor obserwuje się znaczące zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B oraz umiarkowany wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL (HDL-C). Dodatkowo lek powoduje zmniejszenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. Te korzystne zmiany parametrów lipidowych prowadzą do obniżenia niekorzystnych wskaźników aterogennych, takich jak stosunek cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej lub istniejąca choroba wieńcowa

Skuteczność kliniczna symwastatyny została potwierdzona w szeregu dużych, randomizowanych badań klinicznych z udziałem pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia. Najważniejsze z tych badań to HPS (Heart Protection Study), 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) oraz SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine).⁵

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W badaniu Heart Protection Study oceniano wpływ leczenia produktem Zocor u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od wyjściowego stężenia lipidów. W badaniu tym 10 269 pacjentów otrzymywało Zocor w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 pacjentów – placebo, przez okres średnio 5 lat. Na początku badania u 33% pacjentów stężenie LDL-C było poniżej 116 mg/dl, u 25% – między 116 a 135 mg/dl, a u 42% – powyżej 135 mg/dl.⁶

Wyniki badania HPS wykazały, że w porównaniu z placebo, stosowanie produktu Zocor w dawce 40 mg/dobę wiązało się z:⁷

• Istotnym zmniejszeniem ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn – 1328 (12,9%) zgonów w grupie symwastatyny vs 1507 (14,7%) w grupie placebo (p = 0,0003)
• Zmniejszeniem ryzyka zgonów wieńcowych o 18% – 587 (5,7%) vs 707 (6,9%), p = 0,0005; z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka o 1,2%

Nie odnotowano istotnej statystycznie redukcji liczby zgonów z przyczyn innych niż naczyniowe. Zocor zmniejszał również ryzyko wystąpienia:<sup data-drug="Zocor 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przyjmowanie produktu leczniczego Zocor zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Zocor zmniejszał potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Zocor zmniejszał o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszał ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 8

• Poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Konieczności wykonania rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki balonowej) o 30% (p < 0,0001)
• Potrzeby rewaskularyzacji naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Udarów ogółem o 25% (p < 0,0001)
• Udarów niedokrwiennych o 30% (p < 0,0001)

W podgrupie pacjentów z cukrzycą Zocor zmniejszał o 21% (p = 0,0293) ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstość wystąpienia owrzodzeń nóg.⁹

Warto podkreślić, że proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich badanych podgrupach pacjentów, w tym u osób bez stwierdzonej choroby wieńcowej, ale ze schorzeniami naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, u kobiet i mężczyzn w różnym wieku (poniżej i powyżej 70 lat), z nadciśnieniem tętniczym lub bez, a także u pacjentów z wyjściowym stężeniem LDL-C poniżej 3,0 mmol/l.¹⁰

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniano wpływ leczenia produktem Zocor na śmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i stężeniem cholesterolu całkowitego w granicach 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali leczenie złożone z diety, standardowych leków oraz produkt Zocor w dawce 20-40 mg na dobę (n = 2221) albo placebo (n = 2223) przez średnio 5,4 lat.¹¹

Wyniki badania 4S wykazały, że stosowanie produktu Zocor wiązało się z:¹²

• Zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Redukcją ryzyka śmierci z powodu choroby wieńcowej o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszeniem ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%
• Redukcją ryzyka wystąpienia zdarzeń ze strony naczyń mózgowych zakończonych zgonem i niezakończonych zgonem (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%

Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów z przyczyn niesercowo-naczyniowych.¹³

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) porównano skuteczność symwastatyny w dawce 80 mg z dawką 20 mg w zakresie wpływu na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła 6,7 roku. Poważne zdarzenia naczyniowe zdefiniowano jako: choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez, lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych.¹⁴

Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania MVE między grupami leczonymi symwastatyną w dawce 20 mg (n = 1553; 25,7%) a symwastatyną w dawce 80 mg (n = 1477; 24,5%) – względna redukcja ryzyka wyniosła 0,94 (95% CI: 0,88 do 1,01). Bezwzględna różnica stężenia LDL-C między dwiema grupami w trakcie badania wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l.¹⁵

Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach, jednakże częstość występowania miopatii wynosiła około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 20 mg. Około połowę przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia, a częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1%.¹⁶

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę u pacjentów z hipercholesterolemią obserwowano dawkozależne zmniejszenie stężenia LDL-C. Średnia redukcja stężenia LDL-C wynosiła odpowiednio 30%, 38%, 41% i 47% dla poszczególnych dawek.¹⁷

W badaniach pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28% i 33% (dla placebo: 2%), a średni wzrost stężenia HDL-C – odpowiednio 13% i 16% (dla placebo: 3%).¹⁸

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo. Do badania włączono 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z HeFH. Warunkiem kwalifikacji było wyjściowe stężenie LDL-C między 160 i 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego rodzica powyżej 189 mg/dl. ^{189 mg/dl.”>19}

Dawkowanie symwastatyny w badaniu było stopniowo zwiększane: w pierwszych 8 tygodniach podawano 10 mg/dobę, przez kolejne 8 tygodni – 20 mg/dobę, a następnie 40 mg/dobę. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie, otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.²⁰

Po 24 tygodniach leczenia produkt Zocor wykazał istotną skuteczność w redukcji parametrów lipidowych:²¹

• Zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) oraz apolipoproteiny B (Apo B) w osoczu
• Średnie stężenie LDL-C wynosiło 124,9 mg/dl (zakres: 64,0–289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej Zocor w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0–334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo

Stopniowe zwiększanie dawki symwastatyny (od 10, przez 20, do 40 mg na dobę w odstępach 8-tygodniowych) spowodowało:²²

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (w grupie placebo wystąpił wzrost o 1,1% względem wartości początkowej)
• Redukcję stężenia Apo B o 32,4% (placebo: wzrost o 0,5%)
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)

Należy podkreślić, że długotrwałe korzyści z przyjmowania produktu Zocor w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie zostały jeszcze określone. Nie prowadzono również badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności dawek wyższych niż 40 mg na dobę w tej grupie pacjentów. Nie ustalono także długoterminowej skuteczności leczenia symwastatyną rozpoczętego w dzieciństwie w kontekście redukcji chorobowości i śmiertelności w wieku dorosłym.²³