Działania niepożądane leku Temozolomide FAIR-MED

W artykule przedstawiono szczegółową analizę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem temozolomidu, ze szczególnym uwzględnieniem ich charakterystyki, częstotliwości występowania oraz potencjalnych zagrożeń. Temozolomid to lek przeciwnowotworowy stosowany głównie w leczeniu glejaków, którego stosowanie wiąże się z szeregiem działań niepożądanych wymagających monitorowania przez personel medyczny.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Na podstawie doświadczeń klinicznych stwierdzono, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi temozolomidu są: nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy, zmęczenie, drgawki oraz wysypka. U pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę lub progresję, nudności (43%) i wymioty (36%) zazwyczaj występowały w stopniu 1 lub 2 (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin), zwykle były samoograniczające się lub łatwo poddawały się standardowemu leczeniu przeciwwymiotnemu. Ciężkie nudności i wymioty odnotowano u 4% pacjentów.²

Zaburzenia hematologiczne

Istotnym aspektem profilu bezpieczeństwa temozolomidu są zaburzenia hematologiczne. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych stopnia 3. i 4. zgłaszano często. Obserwowano mielosupresję, w tym neutropenię i trombocytopenię, które są znanymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę większości leków cytotoksycznych.³

W przypadku nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego, po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w stopniu 3. i 4., w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w stopniu 3. i 4., w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid.⁴

W przypadku glejaka złośliwego wykazującego wznowę lub progresję, trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów. Te zaburzenia prowadziły do hospitalizacji i/lub przerwania leczenia temozolomidem odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Mielosupresja zwykle występowała w pierwszych kilku cyklach z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28, a ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni.⁵

Warto podkreślić, że wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, natomiast wystąpienie neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko zakażeń.⁶

Różnice w występowaniu działań niepożądanych między płciami

Zaobserwowano różnice w częstości występowania działań niepożądanych hematologicznych między kobietami a mężczyznami. U kobiet, w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10^9/l) – 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 10^9/l) – 9% u kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn.<sup data-drug="Temozolomide Fair-Med" data-section="Działania niepożądane" title="U kobiet, w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych – ANC < 0,5 x 109/l ) – 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (7

Wśród 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii.⁸

Dzieci i młodzież

Temozolomid badano u dzieci i młodzieży (w wieku 3-18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie leku codziennie przez 5 dni co 28 dni. Mimo ograniczonych danych, wydaje się, że tolerancja u dzieci jest podobna jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat.⁹

Szczegółowe działania niepożądane według układów i narządów

Poniżej przedstawiono szczegółowy wykaz działań niepożądanych temozolomidu w podziale na układy narządów i częstość występowania. Działania niepożądane zostały pogrupowane według klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Temozolomide Fair-Med" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu temozolomidu do obrotu wymieniono w Tabeli 4. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do 1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (10

Ciężkie reakcje niepożądane

Wśród poważnych powikłań związanych ze stosowaniem temozolomidu należy zwrócić szczególną uwagę na działania niepożądane zagrażające życiu, takie jak:

• Reakcje hematologiczne – ciężka neutropenia i trombocytopenia, które mogą prowadzić do zagrażających życiu infekcji i krwawień¹¹
• Ciężkie reakcje skórne – w tym potencjalnie śmiertelne zespoły: martwica toksyczno-rozpływna naskórka oraz zespół Stevensa-Johnsona¹²
• Reakcje anafilaktyczne – stanowiące stan nagłego zagrożenia życia¹³
• Powikłania zakrzepowo-zatorowe – w tym zator tętnicy płucnej i zakrzepica żył głębokich¹⁴
• Ciężkie zakażenia – posocznica, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenia oportunistyczne¹⁵
• Niewydolność wątroby – potencjalnie zagrażająca życiu¹⁶
• Niewydolność oddechowa – ciężkie powikłanie pulmonologiczne¹⁷

Monitorowanie działań niepożądanych i postępowanie

Ze względu na potencjał występowania poważnych działań niepożądanych, pacjenci leczeni temozolomidem powinni być regularnie monitorowani, ze szczególnym uwzględnieniem parametrów hematologicznych. Szczególnie istotne jest monitorowanie morfologii krwi, ponieważ mielosupresja stanowi najczęstsze poważne działanie niepożądane. Spodziewana mielosupresja występuje zwykle w pierwszych kilku cyklach leczenia, z największym nasileniem między dniem 21 a 28, i zwykle ustępuje w ciągu 1-2 tygodni.¹⁸

Należy zwrócić uwagę na różnice w profilu działań niepożądanych między populacjami, w szczególności na potencjalnie wyższe ryzyko działań niepożądanych hematologicznych u kobiet w porównaniu do mężczyzn.<sup data-drug="Temozolomide Fair-Med" data-section="Działania niepożądane" title="U kobiet, w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych – ANC < 0,5 x 109/l ) – 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (19

System zgłaszania działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Profesjonalny personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:²⁰

• Adres: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa
• Telefon: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²¹