Właściwości farmakodynamiczne leku Temozolomide FAIR-MED

Temozolomid jest przedstawicielem grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, oznaczonej kodem ATC: L01A X03. Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED jest dostępny w postaci kapsułek twardych o różnej zawartości substancji czynnej: 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg oraz 250 mg.¹

Mechanizm działania

Temozolomid należy do związków chemicznych z grupy triazenów, które w środowisku o fizjologicznym pH ulegają szybkiej przemianie chemicznej do aktywnej formy – monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Działanie cytotoksyczne MTIC wynika przede wszystkim z procesu alkilacji w pozycji O⁶ guaniny, a dodatkowo z alkilacji w pozycji N⁷. Uszkodzenia komórkowe powstające wskutek cytotoksycznego działania leku najprawdopodobniej obejmują nieprawidłową naprawę adduktów metylowych w DNA, co prowadzi do śmierci komórki nowotworowej.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w nowo zdiagnozowanym glejaku wielopostaciowym

Badanie kliniczne obejmujące 573 pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym przeprowadzono z randomizacją do dwóch grup: pacjentów otrzymujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią (n=287) oraz pacjentów leczonych wyłącznie radioterapią (n=286). W grupie terapii skojarzonej temozolomid podawano w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), począwszy od pierwszego dnia radioterapii aż do jej zakończenia. Po 4 tygodniach od zakończenia radioterapii pacjenci rozpoczynali monoterapię temozolomidem w dawce 150-200 mg/m² pc. podawanej od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu, przez maksymalnie 6 cykli. Podczas radioterapii oraz leczenia skojarzonego z temozolomidem konieczne było zastosowanie profilaktyki zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis carinii.³

W ramach obserwacji po zakończeniu zasadniczej części badania, temozolomid jako leczenie ratujące życie zastosowano u 161 pacjentów (57%) spośród 282 pacjentów z grupy leczonej wyłącznie radioterapią, oraz u 62 pacjentów (22%) z grupy 277 pacjentów otrzymujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią.⁴

Wyniki badania wykazały statystycznie istotną przewagę schematu skojarzonego nad monoterapią radioterapią. Współczynnik ryzyka (HR) dla ogólnego czasu przeżycia wyniósł 1,59 (95% CI: 1,33-1,91) z wartością p < 0,0001 w teście log-rank, co wskazuje na korzyść ze stosowania temozolomidu. Prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej było znacząco wyższe w grupie leczonej temozolomidem i radioterapią w porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie radioterapię (26% vs 10%). Skojarzenie radioterapii z temozolomidem, a następnie zastosowanie monoterapii temozolomidem u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, spowodowało istotne statystycznie wydłużenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do wyłącznej radioterapii.<sup data-drug="Temozolomide Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z log-rank p 5

Należy zauważyć, że wyniki w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70) różniły się od wyników ogólnych. W tej podgrupie ogólny czas przeżycia oraz czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Niemniej jednak, nie stwierdzono nieakceptowalnego zagrożenia w tej grupie pacjentów.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Skuteczność kliniczna temozolomidu u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] ≥ 70) z progresją lub wznową, po wcześniejszym leczeniu chirurgicznym i radioterapii, została oceniona w dwóch badaniach klinicznych:⁷

• Badanie nieporównawcze obejmujące 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię);
• Badanie randomizowane z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, w którym porównywano skuteczność temozolomidu i prokarbazyny w grupie 225 pacjentów (67% przeszło wcześniej chemioterapię nitrozomocznikiem).

W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), oceniany na podstawie obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych.⁸

W badaniu nieporównawczym odsetek pacjentów bez progresji choroby po 6 miesiącach (PFS-6) wyniósł 19%, mediana czasu wolnego od progresji choroby wyniosła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%.⁹

W badaniu randomizowanym z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, odsetek pacjentów bez progresji choroby po 6 miesiącach był istotnie wyższy w grupie otrzymującej temozolomid w porównaniu do grupy prokarbazyny (odpowiednio 21% vs 8%, p=0,008, test chi-kwadrat). Mediana PFS wyniosła 2,89 miesiąca dla temozolomidu i 1,88 miesiąca dla prokarbazyny (p=0,0063, test log-rank). Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 7,34 miesiąca dla temozolomidu i 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (p=0,33, test log-rank). Odsetek pacjentów, którzy przeżyli 6 miesięcy był istotnie wyższy w grupie temozolomidu (60%) w porównaniu do grupy prokarbazyny (44%) (p=0,019, test chi-kwadrat). U pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią korzyść z leczenia obserwowano przy KPS wynoszącym 80 lub więcej.¹⁰

Analiza czasu do pogorszenia stanu neurologicznego wykazała przewagę temozolomidu nad prokarbazyną, podobnie jak dane dotyczące czasu do pogorszenia stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek o co najmniej 30 punktów). Mediana czasu do progresji wg tych kryteriów była o 0,7 do 2,1 miesiąca dłuższa w przypadku temozolomidu w porównaniu do prokarbazyny (p < 0,01 do 0,03, test log-rank).<sup data-drug="Temozolomide Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego, wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (log rank p = 11

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w gwiaździaku anaplastycznym wykazującym wznowę

W wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach II fazy oceniających skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania temozolomidu u pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym z pierwszą wznową, uzyskano następujące wyniki:¹²

• Odsetek pacjentów wolnych od progresji choroby po 6 miesiącach: 46%
• Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji: 5,4 miesiąca
• Mediana ogólnego czasu przeżycia: 14,6 miesiąca

Na podstawie oceny ogólnych wyników stopień odpowiedzi na leczenie w populacji ITT (n=162, zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosił 35%, w tym 13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowych. U 43 pacjentów stwierdzono stabilizację choroby. Odsetek pacjentów wolnych od objawów po 6 miesiącach wyniósł 44%, z medianą czasu przeżycia wolnego od objawów wynoszącą 4,6 miesiąca, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla populacji dobranej pod względem histologicznym wyniki skuteczności były zbliżone. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem lub poprawą jakości życia pacjentów.¹³

Skuteczność kliniczna w populacji pediatrycznej

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży (w wieku 3-18 lat) z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę, temozolomid podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni. Tolerancja leczenia temozolomidem u pediatrycznych pacjentów była podobna jak u pacjentów dorosłych.¹⁴