Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Farmakokinetyka pregabaliny w stanie stacjonarnym wykazuje podobny profil u zdrowych ochotników, pacjentów z padaczką przyjmujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. Charakterystyka farmakokinetyczna leku opiera się na analizie procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w ciągu 1 godziny, zarówno po podaniu dawki pojedynczej, jak i po dawkach wielokrotnych. Biodostępność pregabaliny po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, co istotne – jest ona niezależna od wielkości dawki. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty po 24-48 godzinach od rozpoczęcia podawania dawek wielokrotnych.²

Spożywanie pokarmu wpływa na szybkość wchłaniania pregabaliny, powodując zmniejszenie Cmax o około 25-30% oraz opóźnienie tmax o około 2,5 godziny. Jednakże istotne jest, że podawanie pregabaliny z posiłkiem nie wpływa znacząco klinicznie na całkowity stopień wchłaniania substancji czynnej.³

Dystrybucja pregabaliny

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. Lek przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecny w mleku karmiących samic szczurów. U ludzi, pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Istotną cechą pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z wiązań białkowych.⁴

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina ulega metabolizmowi w nieistotnym stopniu w organizmie ludzkim. Badania z użyciem pregabaliny znakowanej radioaktywnie wykazały, że około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. N-metylowa pochodna pregabaliny, stanowiąca główny metabolit obecny w moczu, odpowiada jedynie za około 0,9% wydalanej dawki. W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co świadczy o stabilności stereochemicznej cząsteczki.⁵

Eliminacja pregabaliny

Pregabalina jest wydalana z krążenia ogólnego głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji pregabaliny wynosi 6,3 godziny. Klirensy – zarówno osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny – są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub poddawanych dializom wymagane jest odpowiednie dostosowanie dawki.⁶

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa, co oznacza przewidywalny wzrost stężenia leku proporcjonalnie do zwiększanej dawki. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce pregabaliny są niewielkie (poniżej 20%). Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i można ją określić na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej. Ta właściwość eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu pacjentów.<sup data-drug="Linefor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (7

Czynniki wpływające na farmakokinetykę pregabaliny

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co wskazuje na bezpośredni związek między funkcją nerek a eliminacją leku. Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu stężenie pregabaliny w osoczu ulega zmniejszeniu o około 50%. Ze względu na fakt, że główną drogą eliminacji leku jest wydalanie przez nerki, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki, a po zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej w moczu, nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na stężenie pregabaliny w osoczu. Z tego względu modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie jest konieczna.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat), stosując dawki 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg mc. na dobę. Uzyskane wyniki pozwoliły scharakteryzować profil farmakokinetyczny leku w populacji pediatrycznej.¹¹

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo u dzieci i młodzieży był generalnie zbliżony we wszystkich badanych grupach wiekowych i mieścił się w przedziale od 0,5 godziny do 2 godzin od podania dawki.¹²

Parametry farmakokinetyczne Cmax i AUC dla pregabaliny zwiększały się liniowo wraz ze wzrostem dawki w każdej grupie wiekowej. Należy jednak zauważyć, że wartość AUC była niższa o około 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg. Wynika to z faktu, że w tej grupie pacjentów klirens skorygowany względem masy ciała był o 43% wyższy w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹³

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji u dzieci wykazuje zależność wiekową. Wynosi on średnio od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁴

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że klirens kreatyniny stanowi istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała jest istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te okazały się podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁵

Warto podkreślić, że farmakokinetyka pregabaliny nie została dotychczas ustalona u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.¹⁶

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

Klirens pregabaliny zmniejsza się wraz z wiekiem, co koreluje ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny obserwowanym u osób starszych. Jest to zjawisko typowe dla procesów starzenia się organizmu. U pacjentów, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek, może być zatem wymagane odpowiednie zmniejszenie dawki pregabaliny.¹⁷

Farmakokinetyka u kobiet w okresie laktacji

Farmakokinetykę pregabaliny podawanej w dawce 150 mg co 12 godzin (300 mg na dobę) zbadano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wyniki badań wskazują, że laktacja ma niewielki (lub żaden) wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.¹⁸

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 76% stężenia w osoczu matki. Na podstawie przeprowadzonych badań oszacowano dawkę przyjmowaną przez dziecko z mlekiem matki, zakładając średnie dzienne spożycie mleka 150 ml/kg mc. na dobę:

• W przypadku kobiet przyjmujących pregabalinę w dawce 300 mg na dobę, dziecko otrzymałoby około 0,31 mg/kg mc. na dobę
• Przy maksymalnej dawce 600 mg na dobę, dziecko otrzymałoby około 0,62 mg/kg mc. na dobę

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.¹⁹

Charakterystyka farmakokinetyczna pregabaliny – tabela zbiorcza