Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna leku Linefor, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe, oznaczonej kodem ATC: N03AX16. Pod względem chemicznym jest to pochodna kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), a dokładniej kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania pregabaliny polega na wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. To specyficzne wiązanie wpływa na regulację przepływu jonów wapniowych, co przekłada się na działanie przeciwbólowe i przeciwdrgawkowe.²

Skuteczność kliniczna w bólu neuropatycznym

Skuteczność pregabaliny została potwierdzona w leczeniu bólu neuropatycznego w trzech kluczowych wskazaniach: neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu neuropatycznym po urazie rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dla innych modeli bólu neuropatycznego.³

Pregabalina była oceniana w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych, w których stosowano dwa schematy dawkowania:

• dawkowanie dwa razy na dobę (BID) – w badaniach trwających do 13 tygodni
• dawkowanie trzy razy na dobę (TID) – w badaniach trwających do 8 tygodni

Porównanie obu schematów dawkowania wykazało podobne profile bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.⁴

Analiza badań klinicznych trwających do 12 tygodni wykazała, że u pacjentów cierpiących na ból neuropatyczny pochodzenia zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego, zmniejszenie nasilenia bólu występowało w relatywnie krótkim czasie – już w ciągu pierwszego tygodnia terapii, a efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania.⁵

Istotne dane dotyczące skuteczności pochodzą z kontrolowanych badań klinicznych w obwodowym bólu neuropatycznym, gdzie wykazano, że:

• 35% pacjentów leczonych pregabaliną odczuwało poprawę o co najmniej 50% w wynikach skali bólu (w porównaniu do 18% pacjentów przyjmujących placebo)
• Wśród pacjentów, którzy nie doświadczali senności jako działania niepożądanego, poprawę o co najmniej 50% obserwowano u 33% osób leczonych pregabaliną i 18% osób otrzymujących placebo
• U pacjentów, u których wystąpiła senność, poprawę odnotowano u 48% osób w grupie leczonej pregabaliną i u 16% przyjmujących placebo

⁶

W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym ośrodkowego bólu neuropatycznego, poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o co najmniej 50% stwierdzono u 22% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 7% pacjentów otrzymujących placebo.⁷

Skuteczność kliniczna w padaczce

Terapia skojarzona

Skuteczność pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki oceniano w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, stosując dwa schematy dawkowania: dwa razy na dobę (BID) lub trzy razy na dobę (TID). Podobnie jak w przypadku badań dotyczących bólu neuropatycznego, profile bezpieczeństwa stosowania i skuteczności schematów dawkowania BID i TID były porównywalne.⁸

Również w leczeniu padaczki obserwowano szybki początek działania terapeutycznego – zmniejszenie częstości napadów padaczkowych odnotowano już przed końcem pierwszego tygodnia leczenia.⁹

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina została również oceniona w monoterapii w kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, z zastosowaniem schematu dawkowania dwa razy na dobę (BID). Badanie to nie wykazało równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do głównego punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Jednak zarówno pregabalina, jak i lamotrygina wykazały podobny, korzystny profil bezpieczeństwa i tolerancji.¹⁰

Badania w populacji pediatrycznej

Dotychczas nie zostały w pełni określone skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12 roku życia oraz młodzieży. Warto jednak zauważyć, że działania niepożądane obserwowane w badaniu farmakokinetyki i tolerancji, obejmującym pacjentów pediatrycznych z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65), były podobne do profilu działań niepożądanych występujących u dorosłych.¹¹

Przeprowadzono kilka istotnych badań z udziałem pacjentów pediatrycznych:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku 4-16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo obejmujące 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa roczne, otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem odpowiednio 54 i 431 dzieci i młodzieży w wieku 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały częstsze występowanie niektórych działań niepożądanych u dzieci niż w badaniach u dorosłych pacjentów z padaczką, w szczególności gorączki i zakażeń górnych dróg oddechowych.¹²

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów pediatrycznych (w wieku 4-16 lat) wykazano, że odsetek pacjentów z co najmniej 50% redukcją liczby napadów częściowych względem wartości wyjściowych wynosił:

• 40,6% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) – wynik istotny statystycznie w porównaniu do placebo (p=0,0068)
• 29,1% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę) – wynik nieistotny statystycznie względem placebo (p=0,2600)
• 22,6% w grupie placebo

¹³

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem młodszych pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zaobserwowano następujące wyniki dotyczące mediany całodobowej częstości napadów przed i po leczeniu:

• W grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę: zmiana z 4,7 do 3,8 napadów
• W grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc./dobę: znacząca redukcja z 5,4 do 1,4 napadów
• W grupie placebo: zmiana z 2,9 do 2,3 napadów

Analiza statystyczna wykazała, że pregabalina w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszała logarytmicznie przekształconą częstość napadów częściowych w porównaniu z placebo (p=0,0223), natomiast dawka 7 mg/kg mc./dobę nie wykazała istotnej poprawy względem placebo.¹⁴

Dodatkowo przeprowadzono 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC). W badaniu uczestniczyło 219 osób w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 osób w wieku 5-16 lat. Oceniano skuteczność pregabaliny jako terapii wspomagającej w dawkach 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę) oraz 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę). Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił:

• 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę
• 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę
• 41,7% w grupie otrzymującej placebo

Wyniki te wskazują na brak istotnej przewagi pregabaliny nad placebo w tym typie napadów padaczkowych.¹⁵

Skuteczność kliniczna w uogólnionych zaburzeniach lękowych

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została zbadana w szeregu badań klinicznych:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów, z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

¹⁶

Podobnie jak w przypadku innych wskazań, również w leczeniu GAD pregabalina wykazała szybki początek działania – zmniejszenie nasilenia objawów zaburzenia określane za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A) zaobserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do chwili osiągnięcia punktu końcowego obserwowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną, w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁸

Wpływ na narząd wzroku

W kontrolowanych badaniach klinicznych zaobserwowano, że niewyraźne widzenie występowało u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u osób otrzymujących placebo. W większości przypadków objaw ten ustępował samoistnie w miarę kontynuacji leczenia.¹⁹

W ramach kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzono kompleksowe badania okulistyczne u ponad 3600 pacjentów. Badania te obejmowały:

• ocenę ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wskazały na:

• Zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany pola widzenia wykryto u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany w badaniach dna oka stwierdzono u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

²⁰