Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Linefor

Pregabalina, substancja czynna produktu Linefor, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu określenia jej profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Badania te objęły szereg aspektów farmakologicznych i toksykologicznych, których wyniki przedstawiono poniżej.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina była dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających tym stosowanym klinicznie. Jest to istotna informacja wskazująca na korzystny profil bezpieczeństwa substancji w dawkach terapeutycznych.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonych u szczurów i małp, zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Efekty te obejmowały zmniejszenie aktywności, nadmierną aktywność oraz ataksję. Należy podkreślić, że objawy te występowały przy dawkach przekraczających te stosowane terapeutycznie u ludzi.³

Wpływ na siatkówkę

U starszych szczurów albinotycznych często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych. Jest to istotna obserwacja, którą należy uwzględnić przy długotrwałym stosowaniu produktu.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzono szereg badań dotyczących potencjalnej toksyczności reprodukcyjnej pregabaliny:

• Teratogenność – pregabalina nie wykazała działania teratogennego u myszy, szczurów lub królików, co jest korzystnym aspektem profilu bezpieczeństwa tej substancji.⁵
• Toksyczność dla płodów – obserwowano ją u szczurów i królików, jednak wyłącznie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.⁶
• Toksyczność prenatalna i pourodzeniowa – pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji >2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>7}

Wpływ na płodność

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. Zaobserwowano również niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia, jednak był on przemijający i występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z tym opisane działania uznano za bez znaczenia klinicznego bądź mające minimalne znaczenie kliniczne dla człowieka.⁸

Potencjał genotoksyczny

W serii testów przeprowadzonych zarówno in vitro jak i in vivo wykazano, że pregabalina nie ma właściwości genotoksycznych. Jest to szczególnie istotna informacja w kontekście długotrwałego stosowania leku.⁹

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny u szczurów i myszy. Wyniki tych badań przedstawiają się następująco:

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹⁰
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Natomiast przy większych ekspozycjach obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹¹

Wśród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. W obserwacji krótkoterminowej i w ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi. W związku z tym nie ma dowodów, na podstawie których można by wnioskować o istnieniu podobnego ryzyka u ludzi.¹²

Toksyczność u młodych zwierząt

Rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo w grupie młodych szczurów i szczurów dorosłych, jednak młode szczury wykazywały większą wrażliwość na działanie pregabaliny. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano objawy kliniczne dotyczące OUN, takie jak:

• Nadreaktywność
• Bruksizm (zgrzytanie zębami)
• Zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)¹³

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi. U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Dziewięć tygodni po ekspozycji efekt ten nie był już widoczny, co wskazuje na jego odwracalny charakter.¹⁴

Znaczenie badań przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pregabaliny wskazują na dobrą tolerancję substancji w dawkach terapeutycznych. Większość obserwowanych działań niepożądanych występowała przy ekspozycjach znacznie przewyższających te stosowane u ludzi, co sugeruje szeroki margines bezpieczeństwa preparatu Linefor. Obserwowane w badaniach przedklinicznych działania niepożądane, takie jak wpływ na OUN, zaburzenia rozrodcze czy zmiany siatkówki, wymagają jednak uwagi klinicystów, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu leku lub przy stosowaniu u określonych grup pacjentów.¹⁵