Właściwości farmakodynamiczne
Rivaroxaban STADA 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne rywaroksabanu

Rywaroksaban STADA należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, a dokładniej bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, którym przypisano kod ATC: B01AF01. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat właściwości farmakodynamicznych tego leku, obejmujące mechanizm działania oraz interakcje z układem krzepnięcia.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban charakteryzuje się wysoką wybiórczością działania jako bezpośredni inhibitor czynnika Xa, wykazując dobrą biodostępność po podaniu doustnym. Jego działanie polega na przerwaniu zarówno wewnątrz-, jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi poprzez hamowanie aktywności czynnika Xa. Efektem tego mechanizmu jest hamowanie zarówno wytwarzania trombiny, jak i powstawania zakrzepu. Istotną cechą rywaroksabanu jest to, że nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II), a badania nie wykazały jego wpływu na płytki krwi.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone w populacji ludzkiej wykazały, że hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban wykazuje zależność od dawki. Szczególnie istotny jest wpływ rywaroksabanu na czas protrombinowy (PT), który zmienia się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku. Przy pomiarach z wykorzystaniem odczynnika Neoplastin obserwuje się ścisłą korelację między stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi a wartością PT (współczynnik korelacji r wynosi 0,98). Należy jednak zaznaczyć, że stosowanie innych odczynników może dawać odmienne wyniki pomiarów. Wyniki PT powinny być podawane w sekundach, ponieważ wartość Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) jest zwalidowana i skalibrowana wyłącznie dla kumaryn i nie powinna być stosowana do oceny działania innych antykoagulantów, w tym rywaroksabanu.³

Wartości PT w różnych wskazaniach

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), obejmującej zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) i zatorowość płucną (ZP) oraz w profilaktyce nawrotów, obserwowano charakterystyczne wartości PT (mierzone odczynnikiem Neoplastin). Dla 5/95 percentyli wyniku PT, w czasie 2-4 godzin po przyjęciu kapsułki (czyli w czasie maksymalnego działania leku) dla dawki 15 mg rywaroksabanu przyjmowanej dwa razy na dobę uzyskano wartości od 17 do 32 sekund. W przypadku dawki 20 mg przyjmowanej raz na dobę wartości te wynosiły od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie stężenia leku (8-16 godzin po przyjęciu kapsułki) dla dawki 15 mg dwa razy na dobę uzyskiwano wartości od 14 do 24 sekund, natomiast dla dawki 20 mg raz na dobę (18-30 godzin po przyjęciu kapsułki) wartości wynosiły od 13 do 20 sekund.⁴

W przypadku pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w profilaktyce udaru mózgu i zatorowości obwodowej, zaobserwowano następujące wartości PT. Dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 1-4 godzin po przyjęciu kapsułki (czyli w czasie maksymalnego działania leku) dla dawki 20 mg przyjmowanej raz na dobę uzyskano wartości od 14 do 40 sekund. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych dawką 15 mg raz na dobę, wartości te wynosiły od 10 do 50 sekund. W najniższym punkcie stężenia leku (16-36 godzin po przyjęciu kapsułki), zarówno u pacjentów otrzymujących 20 mg raz na dobę, jak i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych dawką 15 mg raz na dobę, uzyskiwano wartości PT od 12 do 26 sekund.⁵

Odwracanie działania przeciwkrzepliwego

W ramach farmakologicznego badania klinicznego dotyczącego możliwości odwracania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu przeprowadzonego u zdrowych osób dorosłych (n=22), oceniano wpływ jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• trójczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, IX i X)
• czteroczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, VII, IX i X)

Wykazano, że trójczynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut, natomiast czteroczynnikowy PCC powodował skrócenie PT o około 3,5 sekundy. Warto jednak zauważyć, że trójczynnikowy PCC, mimo mniejszego wpływu na PT, wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu z czteroczynnikowym PCC.⁶

Inne testy koagulologiczne

Oprócz wpływu na PT, rywaroksaban powoduje również wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz wyniku testu HepTest w sposób zależny od dawki. Należy jednak podkreślić, że badania te nie są zalecane do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. W codziennej praktyce klinicznej nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jednakże w przypadku wskazania klinicznego istnieje możliwość oznaczenia stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej obserwuje się ścisłą korelację między wynikami testów PT (przy użyciu odczynnika Neoplastin), aPTT oraz anty-Xa (z zastosowaniem skalibrowanego testu ilościowego) a stężeniami rywaroksabanu w osoczu. Szczególnie istotna jest korelacja między testem anty-Xa a stężeniami w osoczu, która ma charakter liniowy z nachyleniem bliskim 1, choć mogą występować indywidualne rozbieżności z większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu.⁸

Podobnie jak u dorosłych, podczas leczenia klinicznego rywaroksabanem u dzieci nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepliwości. Jeśli jednak istnieje wskazanie kliniczne, stężenie rywaroksabanu może być mierzone za pomocą skalibrowanych testów ilościowych anty-Xa, z wynikiem wyrażonym w μg/l. Podczas stosowania testu anty-Xa do ilościowego oznaczania stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci należy uwzględnić dolną granicę oznaczalności. Istotne jest również, że nie ustalono dotychczas wartości progowych związanych ze skutecznością lub bezpieczeństwem stosowania leku.⁹