Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu zostały dobrze poznane zarówno u dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych aspektów farmakokinetyki tego leku z uwzględnieniem różnic w zależności od wieku, masy ciała oraz stanu klinicznego pacjenta.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po podaniu.²

Wchłanianie tego leku po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność jest wysoka (80-100%) dla dawek 2,5 mg i 10 mg w postaci tabletki, niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem. Dla tych dawek przyjmowanie rywaroksabanu z pokarmem nie wpływa na AUC ani na Cmax.³

W przypadku dawki 20 mg podawanej na czczo biodostępność jest zmniejszona do 66%. Jednakże, przyjmowanie tabletek 20 mg wraz z pokarmem zwiększa średnią wartość AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność przy podawaniu z posiłkiem. Z tego powodu rywaroksaban w dawce 15 mg i 20 mg powinien być przyjmowany podczas posiłku.⁴

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg podawanych raz na dobę na czczo. Przy przyjmowaniu po posiłku tabletki 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazują proporcjonalność do dawki. W większych dawkach wchłanianie jest ograniczane przez uwalnianie, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania przy zwiększaniu dawki.⁵

Zmienność farmakokinetyczna rywaroksabanu określana jest jako umiarkowana, z osobniczą zmiennością (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁶

Istotnym aspektem jest zależność wchłaniania rywaroksabanu od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Stwierdzono zmniejszenie AUC i Cmax o 29% i 56% w porównaniu z tabletką, gdy rywaroksaban uwalniany był w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona, gdy lek uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁷

Dostępność biologiczna (AUC i Cmax) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w wodnej zawiesinie podawanej przez zgłębnik żołądkowy z następnie przyjętym płynnym posiłkiem, w porównaniu z całą tabletką. Wyniki te prawdopodobnie mają zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu.⁸

Wchłanianie w populacji pediatrycznej

W populacji pediatrycznej rywaroksaban podawany jest w postaci kapsułki lub zawiesiny doustnej w czasie lub krótko po karmieniu lub spożyciu posiłku, wraz z typową porcją płynu, co zapewnia niezawodne przyjęcie dawki. Podobnie jak u dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w postaci kapsułki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie zaobserwowano różnic w szybkości ani stopniu wchłaniania między postacią kapsułki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej.⁹

Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym u dzieci, dlatego bezwzględna biodostępność rywaroksabanu w tej grupie wiekowej nie jest znana. Stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności dla zwiększających się dawek (w mg/kg masy ciała), co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet gdy lek jest przyjmowany z posiłkiem.¹⁰

Kapsułkę rywaroksabanu 15 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem, co jest zgodne z zaleceniami dla dorosłych przy wyższych dawkach.¹¹

Dystrybucja

U dorosłych rywaroksaban wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹²

W populacji pediatrycznej nie są dostępne specyficzne dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza ani dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym. Objętość dystrybucji (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 L dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹³

Metabolizm i eliminacja

U dorosłych około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹⁴

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi za pośrednictwem CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).¹⁵

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie.¹⁶

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹⁷

W populacji pediatrycznej dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 L/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹⁸

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t₁/₂) szacowane poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą od 4,2 h u młodzieży do około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat, do odpowiednio 1,9 h i 1,6 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat oraz poniżej 0,5 roku.¹⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.²⁰ Podobnie, analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.²¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma jednak potrzeby zmiany dawkowania w tej grupie wiekowej.²²

Różnice w masie ciała

U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga zmiany dawkowania.²³

W populacji pediatrycznej dawki rywaroksabanu są ustalane na podstawie masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.²⁴

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.²⁵

Podobnie, analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.²⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.²⁷

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa.²⁸

W tej grupie pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²⁹ Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci ci byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej (PK/PD) między stężeniem i PT.³⁰

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.³¹

Brak jest danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.³²

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów stwierdzono korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban, co oceniano na podstawie klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 mL/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- oraz 1,6-krotnie.³³

Odpowiednio do tych zmian, efekt farmakodynamiczny był silniej wyrażony. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników. Podobnie PT był odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony.³⁴

Brak jest danych od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie.³⁵

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.³⁶

W populacji pediatrycznej nie są dostępne dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²).³⁷

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej ZŻG (zakrzepicy żył głębokich), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (co odpowiada w przybliżeniu maksymalnym i minimalnym stężeniom w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 215 (22-535) i 32 (6-239) µg/L.³⁸

W populacji pediatrycznej z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymującej rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, uzyskiwano ekspozycję podobną do tej obserwowanej u dorosłych z ZŻG przyjmujących dawkę 20 mg raz na dobę. Średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, przedstawiające w przybliżeniu maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, zostały zarejestrowane w różnych schematach dawkowania i punktach czasowych pobierania próbek.³⁹

Objaśnienia: q.d. – raz na dobę, b.i.d. – dwa razy na dobę, t.i.d. – trzy razy na dobę⁴⁰