Ryzyko krwawienia podczas terapii rywaroksabanem

Stosowanie rywaroksabanu, podobnie jak innych leków przeciwzakrzepowych, wiąże się z ryzykiem wystąpienia krwawienia, dlatego pacjenci leczeni tym produktem leczniczym powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów krwotoku. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoku zaleca się ostrożne stosowanie leku, a w sytuacji wystąpienia poważnego krwawienia terapię należy natychmiast przerwać. ¹

Badania kliniczne wykazały, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem, w porównaniu z antagonistami witaminy K (VKA), częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy) oraz niedokrwistość. Z tego względu, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny i hematokrytu w celu wykrywania utajonego krwawienia oraz określania znaczenia klinicznego jawnego krwawienia. ²

Pomimo że rutynowe monitorowanie ekspozycji na rywaroksaban nie jest wymagane, w sytuacjach wyjątkowych, takich jak przedawkowanie czy konieczność przeprowadzenia pilnego zabiegu chirurgicznego, oznaczenie stężenia rywaroksabanu skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa może ułatwić podjęcie decyzji klinicznej. ³

Populacje pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

Pacjenci należący do następujących podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia i wymagają ścisłej obserwacji pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwotocznych i niedokrwistości: ⁴

• Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) – stężenie rywaroksabanu w osoczu może znacznie wzrosnąć (średnio 1,6-krotnie), co prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia. Zaleca się ostrożność przy stosowaniu rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. ⁵
• Pacjenci stosujący jednocześnie inne leki wpływające na hemostazę, takie jak: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy, inhibitory agregacji płytek krwi, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). ⁶
• Pacjenci z wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• Pacjenci z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego mogącymi powodować krwawienie (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, choroba refluksowa przełyku)
• Pacjenci z retinopatią naczyniową
• Pacjenci z rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie ⁷
• Pacjenci z chorobą nowotworową – u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową należy indywidualnie rozważyć korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, uwzględniając lokalizację guza, rodzaj leczenia przeciwnowotworowego oraz stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia. ⁸
• Pacjenci w podeszłym wieku – wraz z wiekiem wzrasta ryzyko wystąpienia krwotoku ⁹

W przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy zawsze poszukiwać źródła krwawienia. ¹⁰

Istotne interakcje z innymi lekami

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie systemowe leczenie przeciwgrzybicze produktami z grupy pochodnych azolowych (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te substancje są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu do wartości istotnych klinicznie (średnio 2,6-krotnie), zwiększając ryzyko krwawienia. ¹¹

Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednocześnie leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-glikoproteiny. ¹²

Inne leki wpływające na hemostazę

Należy zachować szczególną ostrożność stosując rywaroksaban jednocześnie z lekami wpływającymi na proces hemostazy, takimi jak:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy (ASA)
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) ¹³

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego. ¹⁴

Szczególne populacje pacjentów wymagające ostrożności

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Bezpieczeństwo i skuteczność rywaroksabanu nie były badane u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak jest danych potwierdzających, że lek zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. ¹⁵

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. ¹⁶

Pacjenci z migotaniem przedsionków poddawani PCI

Dane kliniczne dotyczące pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z założeniem stentu są ograniczone. Brak jest danych dla pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie poddawanych takiej interwencji. ¹⁷

Pacjenci z zatorowością płucną

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu zamiast heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej. ¹⁸

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego są ograniczone. Ryzyko krwawienia należy dokładnie ocenić przed i podczas leczenia. ¹⁹

Produkt Rivaroxaban STADA nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²), ponieważ dane kliniczne nie są dostępne. ²⁰

Stosowanie rywaroksabanu w okresie okołozabiegowym

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe, w tym rywaroksaban, poddawanych znieczuleniu przewodowemu (podpajęczynówkowemu/zewnątrzoponowemu) lub nakłuciu podpajęczynówkowemu/zewnątrzoponowemu istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. ²¹

Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być zwiększone przez:

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na hemostazę ²²

Pacjenci powinni być regularnie monitorowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. ²³

Aby zminimalizować ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego lub nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Zaleca się, aby:

• Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe ²⁴
• Usunięcie cewnika zewnątrzoponowego powinno nastąpić po upływie co najmniej dwukrotności okresu półtrwania od ostatniego podania rywaroksabanu, czyli co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów i co najmniej 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku ²⁵
• Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika ²⁶
• W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu ²⁷

Dane dotyczące czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci w czasie stosowania produktu Rivaroxaban STADA nie są dostępne. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć krótko działający pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy. ²⁸

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych

Jeśli konieczny jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Rivaroxaban STADA 15 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeżeli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec pilności interwencji. ²⁹

Stosowanie rywaroksabanu należy wznowić jak najszybciej po zabiegu, pod warunkiem że sytuacja kliniczna na to pozwala i osiągnięta została odpowiednia hemostaza, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego. ³⁰

Reakcje niepożądane wymagające szczególnej uwagi

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano przypadki poważnych reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz zespołu DRESS, związanych ze stosowaniem tego leku. Największe ryzyko wystąpienia tych powikłań istnieje na początku terapii – większość przypadków odnotowano w pierwszych tygodniach leczenia. ³¹

Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać natychmiast przerwane po wystąpieniu pierwszych ciężkich reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości połączonych ze zmianami na błonach śluzowych. ³²

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Laktoza

Produkt Rivaroxaban STADA zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. ³³

Sód

Produkt Rivaroxaban STADA zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”. ³⁴