Właściwości farmakokinetyczne pazopanibu

Pazopanib Viatris jest dostępny w postaci tabletek powlekanych zawierających 200 mg lub 400 mg pazopanibu (w postaci chlorowodorku). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych leku, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także różnice w farmakokinetyce u szczególnych populacji pacjentów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu pazopanibu w pojedynczej dawce 800 mg pacjentom z guzami litymi, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) wynosi około 19 ± 13 µg/mL. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynosi 3,5 godziny, przy czym zakres ten waha się od 1,0 do 11,9 godziny. Wartości pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC0-∞) osiągają około 650 ± 500 µg.h/mL. Codzienne stosowanie pazopanibu prowadzi do zwiększenia AUC0-T od 1,23 do 4 razy, co wskazuje na kumulację leku przy wielokrotnym podawaniu. Co istotne, przy dawkach przekraczających 800 mg nie obserwuje się spójnego zwiększania wartości AUC ani Cmax.²

Pokarm wywiera istotny wpływ na wchłanianie pazopanibu. Podanie leku z posiłkiem o dużej lub małej zawartości tłuszczu powoduje około dwukrotne zwiększenie AUC i Cmax w porównaniu do podania na czczo. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie pazopanibu co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku.³

Forma podania tabletki również wpływa na parametry farmakokinetyczne pazopanibu. Rozkruszenie tabletki 400 mg powoduje zwiększenie AUC(0-72) o 46% oraz około dwukrotne zwiększenie Cmax w porównaniu do podania tabletki w całości. Dodatkowo rozkruszenie tabletki prowadzi do skrócenia tmax o około 2 godziny. Te obserwacje wskazują na zwiększoną dostępność biologiczną oraz szybsze wchłanianie pazopanibu po podaniu rozkruszonej tabletki.⁴

Dystrybucja

Pazopanib charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W warunkach in vivo wiązanie to przekracza 99% i jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 10 do 100 μg/mL. Badania in vitro wykazały, że pazopanib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na jego dystrybucję w organizmie i interakcje z innymi lekami.⁵

Metabolizm

Metabolizm pazopanibu zachodzi głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 z cytochromu P450, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8, co wykazano w badaniach in vitro. W organizmie powstają cztery główne metabolity pazopanibu, jednak odpowiadają one jedynie za 6% ekspozycji w osoczu. Jeden z tych metabolitów wykazuje aktywność hamowania proliferacji stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej porównywalną do aktywności pazopanibu. Pozostałe metabolity są od 10 do 20 razy mniej aktywne. W związku z tym, działanie terapeutyczne pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na niezmienioną postać leku.⁶

Eliminacja

Pazopanib eliminowany jest powoli z organizmu, ze średnim okresem półtrwania wynoszącym 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Główną drogą eliminacji pazopanibu jest wydalanie z kałem. Zaledwie mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci pazopanibu i jego metabolitów.<sup data-drug="Pazopanib Viatris" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pazopanib jest eliminowany powoli. Jego średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie 7

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że mniej niż 4% dawki pazopanibu podanego doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne (obejmujące dane od osób z początkowymi wartościami klirensu kreatyniny (CLCR) w zakresie od 30,8 do 150 mL/min) wskazuje, że zaburzenia czynności nerek nie powinny wywierać istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę pazopanibu.⁸

Na podstawie tych danych nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 mL/min. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 mL/min, ponieważ brak jest danych dotyczących stosowania pazopanibu w tej grupie pacjentów.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka pazopanibu różni się znacząco w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby, co ma istotne implikacje kliniczne w zakresie dawkowania leku u tych pacjentów.¹⁰

Łagodne zaburzenia czynności wątroby (określane jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) nie wpływają istotnie na farmakokinetykę pazopanibu. Mediany Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę są podobne do wartości u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka pazopanibu wynosi 800 mg raz na dobę.¹¹

W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (określanych jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) wynosi 200 mg raz na dobę. Po podaniu tej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby mediany Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym stanowią odpowiednio około 44% i 39% wartości obserwowanych po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę pacjentom z prawidłową czynnością wątroby. Na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę. ^{1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości Cmax i AUC(0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby […] Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia jego dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby”>12}

Stosowanie pazopanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) nie jest zalecane. Mediany Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę wynoszą odpowiednio tylko około 18% i 15% wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ta znacznie zmniejszona ekspozycja na lek oraz ograniczona rezerwa czynnościowa wątroby przemawiają przeciwko stosowaniu pazopanibu w tej grupie pacjentów. ^{3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT)”>13}

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci i młodzieży wykazały, że po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m² powierzchni ciała (pc.) w postaci zawiesiny doustnej, parametry farmakokinetyczne (Cmax, Tmax i AUC) są podobne do parametrów obserwowanych u dorosłych pacjentów leczonych dawką 800 mg. Istotną obserwacją jest brak znaczącej różnicy w klirensie pazopanibu między populacją pediatryczną a dorosłymi, po dokonaniu normalizacji uwzględniającej powierzchnię ciała pacjentów.¹⁴