Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pazopanib, jako substancja aktywna o złożonym mechanizmie działania, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku oraz uniknięcia potencjalnych zagrożeń terapeutycznych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę interakcji pazopanibu z innymi substancjami leczniczymi oraz ich znaczenie kliniczne.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib

Metabolizm pazopanibu zachodzi głównie w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP3A4, z mniejszym udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Należy pamiętać, że pazopanib jest również substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na jego biodostępność i dystrybucję w organizmie.²

Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 prowadzi do znaczącego zwiększenia ekspozycji na pazopanib. W badaniach klinicznych wykazano, że podawanie pazopanibu (400 mg raz na dobę) z ketokonazolem (400 mg raz na dobę), który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, powodowało wzrost AUC(0-24) pazopanibu o 66% i Cmax o 45% w porównaniu do monoterapii pazopanibem.³

Porównanie parametrów farmakokinetycznych pazopanibu wykazało, że zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp daje ekspozycję podobną do obserwowanej przy standardowej dawce 800 mg. Warto jednak podkreślić, że u niektórych pacjentów ekspozycja może być wyższa niż po podaniu 800 mg pazopanibu w monoterapii.⁴

Do silnych inhibitorów CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie pazopanibu, należą:

• Antybiotyki – klarytromycyna, telitromycyna
• Leki przeciwgrzybicze – itrakonazol, ketokonazol, worykonazol
• Leki przeciwwirusowe – atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir
• Inne – nefazodon
• Sok grejpfrutowy – zawiera inhibitory CYP3A4 i może zwiększać stężenie pazopanibu w osoczu

⁵

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcję z lapatynibem, który jest substratem i słabym inhibitorem CYP3A4 i P-gp oraz silnym inhibitorem BCRP. Podanie 1500 mg lapatynibu z 800 mg pazopanibu prowadziło do zwiększenia ekspozycji na pazopanib o około 50-60%, prawdopodobnie poprzez zahamowanie P-gp i/lub BCRP.⁶

Zalecenia kliniczne: Należy unikać jednoczesnego podawania pazopanibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeśli nie jest dostępna alternatywa dla inhibitora CYP3A4, dawka pazopanibu powinna zostać zmniejszona do 400 mg na dobę. Podobnie należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP.⁷

Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP

Leki indukujące izoenzym CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą znacząco zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu. Podobnie, silne induktory P-gp lub BCRP mogą wpływać na ekspozycję na pazopanib i jego dystrybucję, w tym na przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego.⁸

Zalecenia kliniczne: Zaleca się stosowanie alternatywnych leków bez działania indukującego enzymy lub przenośniki, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu.⁹

Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze

Pazopanib wykazuje w badaniach in vitro właściwości inhibitora wielu izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Ponadto, może indukować izoenzym CYP3A4, co wykazano w badaniach z zastosowaniem testu ludzkiego PXR.¹⁰

W badaniach farmakologii klinicznej wykazano, że pazopanib podawany w dawce 800 mg raz na dobę:

• Nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (substrat CYP1A2)
• Nie wpływa znacząco na farmakokinetykę warfaryny (substrat CYP2C9)
• Nie zmienia istotnie farmakokinetyki omeprazolu (substrat CYP2C19)
• Zwiększa o około 30% średnie wartości AUC i Cmax midazolamu (substrat CYP3A4)
• Zwiększa o 33% do 64% stosunek stężenia dekstrometorfanu do dekstrofanu w moczu po podaniu dekstrometorfanu (substrat CYP2D6)

¹¹

Szczególnie istotna jest interakcja z paklitakselem (substrat CYP3A4 i CYP2C8). Jednoczesne stosowanie pazopanibu (800 mg raz na dobę) z paklitakselem (80 mg/m² p.c. raz na tydzień) zwiększa AUC i Cmax paklitakselu o średnio 26% i 31%.¹²

Metabolity pazopanibu, GSK1268992 i GSK1268997, mogą dodatkowo hamować BCRP, a sam pazopanib może hamować BCRP i P-gp w przewodzie pokarmowym, co wpływa na wchłanianie innych leków.¹³

In vitro pazopanib hamuje również polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1) oraz transferazę urydyno-difosforano-glukuronozylową 1A1 (UGT1A1). Ta ostatnia interakcja jest szczególnie istotna w przypadku jednoczesnego stosowania z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 jest substratem OATP1B1 i UGT1A1.¹⁴

W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie pazopanibu (400 mg raz na dobę) z cetuksymabem i irynotekanem zwiększa ekspozycję na SN-38 o około 20%. U pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 wpływ pazopanibu na SN-38 może być jeszcze większy.¹⁵

Wpływ jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności. W metaanalizie badań klinicznych z pazopanibem obserwowano aktywność AlAT > 3 x GGN u 14% pacjentów nieprzyjmujących statyn, w porównaniu do 27% pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038).¹⁷

Wpływ pokarmu na pazopanib

Podawanie pazopanibu z posiłkiem (zarówno wysokotłuszczowym, jak i niskotłuszczowym) prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Dlatego pazopanib należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.¹⁸

Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i Cmax). Należy unikać skojarzonego stosowania pazopanibu z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego.¹⁹

Zalecenia kliniczne:

• Jeśli konieczne jest zastosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI) – zaleca się przyjmowanie pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej
• Jeśli konieczne jest zastosowanie antagonisty receptora H2 – pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2
• W przypadku stosowania leków zobojętniających – pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego

²⁰

Interakcje pazopanibu z alkoholem

Pazopanib jest lekiem przeciwnowotworowym, który metabolizowany jest głównie w wątrobie przy udziale enzymu CYP3A4. Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających interakcje pazopanibu z alkoholem, należy uwzględnić potencjalne konsekwencje jednoczesnego spożywania alkoholu.

Spożywanie alkoholu podczas terapii pazopanibem może być problematyczne z kilku powodów:

• Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności – Zarówno pazopanib, jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Pazopanib może powodować podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, a jednoczesne spożywanie alkoholu może potęgować ten efekt, zwiększając ryzyko uszkodzenia wątroby.
• Wpływ na metabolizm leku – Alkohol może wpływać na aktywność enzymów cytochromu P450, w tym CYP3A4, który jest głównym enzymem metabolizującym pazopanib. Może to teoretycznie prowadzić do zmian w stężeniu leku we krwi.
• Zwiększone ryzyko działań niepożądanych – Jednoczesne spożywanie alkoholu może nasilać niektóre działania niepożądane pazopanibu, takie jak zmęczenie, nudności czy zawroty głowy.
• Potencjalny wpływ na skuteczność leczenia – Poprzez wpływ na metabolizm leku, alkohol może teoretycznie zmniejszać skuteczność terapii pazopanibem.

Zalecenia kliniczne: Ze względu na brak konkretnych danych dotyczących interakcji pazopanibu z alkoholem oraz potencjalne ryzyko nasilenia hepatotoksyczności, zaleca się ograniczenie lub całkowite unikanie spożywania alkoholu podczas terapii pazopanibem. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym ryzyku związanym z jednoczesnym spożywaniem alkoholu podczas leczenia pazopanibem.

Tabela interakcji pazopanibu z innymi produktami leczniczymi