Właściwości farmakodynamiczne
Pazopanib Viatris 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pazopanib Viatris należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, klasyfikowanych jako inhibitory kinaz białkowych, dokładniej jako pozostałe inhibitory kinaz białkowych (kod ATC: L01EX03). Lek ten posiada szereg właściwości farmakodynamicznych, które wpływają na jego skuteczność w leczeniu nowotworów, szczególnie raka nerkowokomórkowego.¹

Mechanizm działania

Pazopanib jest silnym, wielokierunkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej podawanym doustnie. Jego działanie obejmuje hamowanie receptorów kilku kluczowych czynników wzrostu:

• Receptory naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) typu 1, 2 i 3
• Receptory płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) typu α i β
• Receptor czynnika komórek macierzystych (c-KIT)

Wartości IC50 (stężenie powodujące 50% hamowania) dla tych receptorów wynoszą odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM, co wskazuje na wysoką siłę działania pazopanibu wobec tych celów molekularnych. W badaniach nieklinicznych wykazano, że pazopanib hamuje w sposób zależny od dawki autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β indukowaną przez ich ligandy.²

W warunkach in vivo pazopanib wykazuje hamujący wpływ na:

• Fosforylację VEGFR-2 indukowaną przez VEGF w płucach myszy
• Angiogenezę w różnych modelach zwierzęcych
• Wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów pochodzących od człowieka w modelach mysich

Powyższe działania potwierdzają skuteczność przeciwnowotworową pazopanibu poprzez hamowanie procesów angiogenezy i wzrostu guza.³

Farmakogenomika

Istotne aspekty farmakogenomiczne związane ze stosowaniem pazopanibu zostały zidentyfikowane w meta-analizie farmakogenetycznej, która objęła dane z 31 badań klinicznych. W badaniach tych pazopanib był stosowany zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami. Analiza wykazała, że podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) przekraczająca 5-krotnie górną granicę normy (GGN) – co klasyfikowane jest jako działanie niepożądane stopnia 3. według kryteriów NCI CTC – występowała z różną częstością w zależności od profilu genetycznego pacjentów:

• U 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01
• U 10% pacjentów, którzy nie byli nosicielami tego allelu

W analizowanej puli danych odsetek nosicieli allelu HLA-B*57:01 wynosił 6% (133 z 2235 pacjentów). Ta obserwacja sugeruje, że istnieje związek między określonym profilem genetycznym a ryzykiem wystąpienia hepatotoksyczności podczas terapii pazopanibem. ^{5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4).”>4}

Badania kliniczne – rak nerkowokomórkowy (RCC)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w terapii raka nerkowokomórkowego zostały poddane ocenie w randomizowanym badaniu klinicznym o wysokiej jakości metodologicznej. Było to wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo.⁵

Do badania włączono 435 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym w stadium zaawansowanym miejscowo i/lub z przerzutami. Uczestników randomizowano do dwóch grup:

• Grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę
• Grupy otrzymującej placebo

Głównym celem badania była ocena i porównanie przeżycia bez progresji choroby (PFS) w obu grupach terapeutycznych. Jako najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy wybrano przeżycie ogólne (OS). Dodatkowo oceniano ogólny wskaźnik odpowiedzi na lek oraz czas trwania tej odpowiedzi.⁶

Charakterystyka populacji badanej przedstawiała się następująco:

• Z 435 uczestników badania, 233 pacjentów (53,6%) nie było wcześniej leczonych
• 202 pacjentów (46,4%) otrzymywało pazopanib jako leczenie drugiego rzutu, po wcześniejszej terapii pierwszego rzutu z wykorzystaniem interleukiny-2 (IL-2) lub interferonu alfa (INFα)
• Stan sprawności ogólnej wg skali ECOG był porównywalny między grupami (ECOG 0: 42% w grupie pazopanibu vs 41% w grupie placebo; ECOG 1: 58% vs 59%)
• Większość pacjentów miała korzystne (39%) lub pośrednie (54%) czynniki rokownicze według kryteriów MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera

Te dane wskazują na dobrą równowagę charakterystyk pacjentów w obu ramionach badania, co jest kluczowe dla wiarygodności uzyskanych wyników.⁷

Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniu mieli histopatologicznie potwierdzony jasnokomórkowy lub przeważająco jasnokomórkowy typ nowotworu, co stanowi najczęstszą formę raka nerki. U około połowy wszystkich pacjentów choroba zajmowała 3 lub więcej narządów, przy czym miejscem najczęstszej lokalizacji przerzutów były:

• Płuca (74% pacjentów)
• Węzły chłonne (54% pacjentów)

Taki obraz kliniczny odzwierciedla typowy wzorzec rozsiania raka nerkowokomórkowego.⁸

Rozkład pacjentów z uwzględnieniem wcześniejszej terapii był zrównoważony w obu grupach:

• W grupie pazopanibu: 53% pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu i 47% otrzymujących wcześniej cytokiny
• W grupie placebo: 54% pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu i 46% otrzymujących wcześniej cytokiny

Wśród pacjentów leczonych wcześniej cytokinami, u większości (75%) stosowano schemat oparty na interferonie.⁹

Istotne jest również, że w obu grupach porównywalny był odsetek pacjentów, u których wykonano wcześniej zabiegi terapeutyczne:

• Resekcja nerki: 89% w grupie pazopanibu vs 88% w grupie placebo
• Radioterapia: 22% w grupie pazopanibu vs 15% w grupie placebo

Te dane wskazują, że pacjenci w obu grupach otrzymali podobne leczenie przed włączeniem do badania.¹⁰

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania – przeżycie bez progresji choroby (PFS) – został poddany analizie na podstawie niezależnej oceny radiologicznej obejmującej całą badaną populację, zarówno pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i osoby poddane wcześniej terapii cytokinami. Takie podejście zapewniło obiektywność i wiarygodność oceny skuteczności terapii pazopanibem.¹¹