Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Bezpieczeństwo przedkliniczne pazopanibu zostało kompleksowo ocenione w różnych modelach zwierzęcych, w tym na myszach, szczurach, królikach i małpach. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi, ze szczególnym uwzględnieniem wpływu na różne układy i narządy.¹

Toksyczność ogólna w badaniach wielokrotnych dawek

W badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek pazopanibu u gryzoni zaobserwowano liczne działania na tkanki, które wynikały z mechanizmu działania leku poprzez hamowanie receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) i/lub zakłócanie szlaków sygnalizacyjnych zależnych od VEGF. Efekty te dotyczyły wielu narządów i tkanek, w tym: kości, zębów, łożysk pazurów, narządów rozrodczych, tkanek hematologicznych, nerek i trzustki. Co istotne, większość tych działań obserwowano przy stężeniach w osoczu niższych niż te uzyskiwane w warunkach klinicznych u ludzi.²

Dodatkowo odnotowano inne skutki podania leku, takie jak:

• Zmniejszenie masy ciała – obserwowane u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych³
• Biegunka i/lub objawy chorobowe – będące konsekwencją miejscowych zaburzeń w przewodzie pokarmowym spowodowanych znaczną ekspozycją na lek w obrębie błony śluzowej (u małp) lub działaniem farmakologicznym (u gryzoni)⁴

Zmiany w wątrobie

Badania na myszach wykazały proliferacyjne zmiany w wątrobie u samic, w tym ogniska eozynofilii i gruczolaki, przy dawkach powodujących 2,5-krotnie większą ekspozycję niż ekspozycja u ludzi (oceniana na podstawie wartości AUC).⁵

Toksyczność u młodych osobników

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych szczurach wykazano zwiększoną wrażliwość tej grupy wiekowej na działanie pazopanibu. U szczurów karmionych mlekiem matki, którym podawano lek w okresie od 9 do 14 dnia po narodzinach, pazopanib spowodował:

• Zgony
• Nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek
• Zaburzenia rozwoju płuc
• Nieprawidłowości w rozwoju wątroby
• Zaburzenia rozwoju serca

Te efekty obserwowano już przy dawkach skutkujących ekspozycją stanowiącą zaledwie 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi (ocenianej na podstawie wartości AUC).⁶

U szczurów nie karmionych mlekiem matki, którym podawano lek w okresie od 21 do 62 dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były podobne do tych uzyskanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji.⁷

Na podstawie badań przedklinicznych stwierdzono, że u dzieci i młodzieży występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów. Zaobserwowano następujące zmiany u młodych szczurów po zastosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg mc./dobę (co odpowiada około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC):

• Zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn)
• Zwiększona łamliwość kości
• Nieprawidłowa przebudowa zębów

⁸

Wpływ na reprodukcję, płodność i działania teratogenne

Badania przedkliniczne wykazały, że pazopanib wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików nawet przy dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą niż ekspozycja u ludzi (w oparciu o wartości AUC).⁹

Do zaobserwowanych działań niepożądanych w zakresie reprodukcji należały:

• Zmniejszenie płodności u samic
• Zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych
• Wczesne resorpcje
• Obumieranie zarodków
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Wady rozwojowe układu krążenia
• Zmniejszenie liczby ciałek żółtych (u gryzoni)
• Zwiększenie liczby torbieli jajnikowych (u gryzoni)
• Zanik jajników (u gryzoni)

¹⁰

W badaniach dotyczących wpływu pazopanibu na płodność samców szczura nie stwierdzono wpływu na krycie lub ogólną płodność. Jednak zaobserwowano następujące zmiany przy dawkach powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka (w oparciu o wartości AUC):

• Zmniejszenie masy jąder
• Zmniejszenie masy najądrzy
• Zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników
• Obniżona ruchomość plemników
• Zmniejszenie stężenia plemników w najądrzach i jądrach

¹¹

Genotoksyczność

Pazopanib został poddany kompleksowym badaniom genotoksyczności, w tym:

• Test Amesa – wynik negatywny
• Test aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych – wynik negatywny
• Test mikrojądrowy in vivo u szczura – wynik negatywny

Na podstawie tych badań stwierdzono, że pazopanib nie powoduje uszkodzeń materiału genetycznego.¹²

Warto jednak zaznaczyć, że syntetyczny produkt pośredni w produkcji pazopanibu, który występuje również w małych ilościach w ostatecznej substancji czynnej, był badany pod kątem genotoksyczności z następującymi wynikami:

• Test Amesa – wynik negatywny (brak działania mutagennego)
• Badanie na komórkach chłoniaka myszy – wynik pozytywny (działanie genotoksyczne)
• Test mikrojądrowy in vivo u myszy – wynik pozytywny (działanie genotoksyczne)

¹³

Rakotwórczość

W dwuletnich badaniach nad rakotwórczym działaniem pazopanibu stwierdzono:

• Zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy
• Zwiększenie liczby gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów

¹⁴

Jednak z uwagi na specyficzną dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że nie przedstawiają one zwiększonego ryzyka rakotwórczości dla pacjentów przyjmujących pazopanib.¹⁵