Specjalne ostrzeżenia
Pazopanib Viatris

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pazopanib Viatris

Stosowanie pazopanibu wymaga szczególnej uwagi ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Podczas terapii niezbędne jest regularne monitorowanie parametrów klinicznych i laboratoryjnych oraz odpowiednie dostosowanie dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności.¹

Wpływ na wątrobę

Podczas stosowania pazopanibu zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, w tym przypadki zakończone zgonem. Terapia tym lekiem wymaga zachowania szczególnej ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i dokładnego monitorowania parametrów wątrobowych.²

Zalecane dawkowanie w zależności od stanu wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności AlAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) – zalecana dawka to 800 mg na dobę³
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) – zalecana dawka to 200 mg pazopanibu ^{1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki 200 mg pazopanibu”>4}
• Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) ^{3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT)”>5}

Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT. Podobnie nosiciele allelu HLA-B*57:01 mają podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze stosowaniem pazopanibu. ^{3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT. Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku zwiększenia aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu.”>6}

Monitorowanie parametrów wątrobowych należy przeprowadzać:⁷

• przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem
• w 3, 5, 7 i 9 tygodniu terapii
• w 3 i 4 miesiącu leczenia
• w przypadkach uzasadnionych klinicznie
• okresową kontrolę należy kontynuować również po 4 miesiącu leczenia

Dostosowanie dawki w przypadku hepatotoksyczności

Pazopanib jako inhibitor UGT1A1 może powodować łagodną, pośrednią hiperbilirubinemię (dotyczącą bilirubiny niesprzężonej) u pacjentów z zespołem Gilberta. Pacjenci z łagodną hiperbilirubinemią, stwierdzonym lub podejrzewanym zespołem Gilberta i zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dla izolowanego zwiększenia aktywności AlAT. ^{3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT.”>8}

Nadciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych z pazopanibem odnotowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełomu nadciśnieniowego). Przed rozpoczęciem terapii pazopanibem należy uzyskać prawidłową kontrolę ciśnienia tętniczego.⁹

Monitorowanie ciśnienia tętniczego należy przeprowadzać:

• wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu)
• regularnie w trakcie terapii z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia

Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) występuje zwykle na początku leczenia – około 40% przypadków do dnia 9., a około 90% przypadków w trakcie pierwszych 18 tygodni.¹⁰

W przypadku zwiększenia ciśnienia tętniczego konieczne jest:

• szybkie wdrożenie leczenia obniżającego ciśnienie krwi
• jeśli potrzeba – modyfikacja dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia ze zmniejszoną dawką, w zależności od oceny klinicznej)
• zaprzestanie stosowania pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia utrzymującego się pomimo leczenia hipotensyjnego i zmniejszenia dawki¹¹

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

Po zastosowaniu pazopanibu obserwowano wystąpienie PRES/RPLS – stanu, który może objawiać się:¹²

• bólem głowy
• nadciśnieniem tętniczym
• napadami drgawkowymi
• sennością
• dezorientacją
• ślepotą lub innymi zaburzeniami widzenia
• innymi zaburzeniami neurologicznymi

PRES/RPLS może prowadzić do zgonu. U pacjentów, u których wystąpił PRES/RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem.¹³

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc

W związku ze stosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią. Konieczne jest monitorowanie pacjentów w kierunku objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD/zapalenie płuc. W przypadku wystąpienia ILD lub zapalenia płuc należy zakończyć stosowanie pazopanibu.¹⁴

Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca

Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka związanego z terapią pazopanibem. Bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka pazopanibu nie były badane u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca ani u pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) poniżej wartości prawidłowych.¹⁵

W badaniach klinicznych z pazopanibem odnotowano przypadki zaburzeń czynności serca, takie jak:¹⁶

• zastoinowa niewydolność serca
• zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)

Czynniki ryzyka zaburzeń czynności serca u pacjentów leczonych pazopanibem obejmują:¹⁷

• współistniejące nadciśnienie tętnicze – może nasilić zaburzenia czynności serca poprzez obciążenie następcze
• uprzednie leczenie antracyklinami

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku podejrzenia zaburzeń czynności serca:¹⁸

• U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF – przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki pazopanibu oraz leczenie nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje)
• Ścisła obserwacja w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów zastoinowej niewydolności serca
• U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF

Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z:¹⁹

• wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie
• stosujących leki przeciwarytmiczne
• przyjmujących inne produkty lecznicze mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• z istotnymi istniejącymi chorobami serca

Zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramu oraz utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości prawidłowych.²⁰

Tętnicze incydenty zakrzepowe

W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano poważne incydenty zakrzepowe, takie jak:²¹

• zawał mięśnia sercowego
• niedokrwienie mięśnia sercowego
• udar niedokrwienny mózgu
• przemijający napad niedokrwienny

Odnotowano przypadki zgonów. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z takimi incydentami w wywiadzie. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy.²²

Decyzję o rozpoczęciu terapii należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta.²³

Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny zakończony zgonem. Częstość występowania tych powikłań była większa w grupie pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich (STS) – 5%, niż w grupie z rakiem nerkowokomórkowym (RCC) – 2%.²⁴

Mikroangiopatia zakrzepowa

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową. U pacjentów, u których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.²⁵

Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi.²⁶

Incydenty krwotoczne

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne, w tym zakończone zgonem. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło:²⁷

• krwioplucie
• krwotok do mózgu
• istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku.²⁸

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak:²⁹

• nadciśnienie tętnicze
• tętniaki w wywiadzie

Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego, w tym zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego.³⁰

Gojenie ran

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać ten proces, rekomendowane jest:³¹

• przerwanie leczenia pazopanibem co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną
• podjęcie decyzji o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji dopiero po ocenie klinicznej gojenia ran
• przerwanie stosowania pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany

Niedoczynność tarczycy

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy. Zaleca się:³²

• wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu
• wdrożenie standardowego leczenia u pacjentów z niedoczynnością tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu
• ścisłą obserwację wszystkich pacjentów w celu wykrycia objawów zaburzeń czynności tarczycy podczas terapii
• okresową kontrolę laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy

Białkomocz

W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie terapii, a także uważną obserwację w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu. W przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego należy przerwać stosowanie pazopanibu.³³

Zespół rozpadu guza (TLS)

Stosowanie pazopanibu wiązało się z wystąpieniem zespołu rozpadu guza (TLS), w tym przypadków śmiertelnych. Pacjenci podlegający zwiększonemu ryzyku TLS to osoby z:³⁴

• szybko rosnącymi guzami
• dużą masą guza
• zaburzeniami czynności nerek
• odwodnieniem

Przed rozpoczęciem terapii pazopanibem należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak:

• leczenie dużego stężenia kwasu moczowego
• dożylne nawodnienie

Pacjenci z grupy ryzyka powinni być uważnie monitorowani i otrzymywać odpowiednie leczenie w zależności od wskazań klinicznych.

Odma opłucnowa

W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej. Pacjenci otrzymujący pazopanib powinni być uważnie obserwowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej.³⁵

Dzieci i młodzież

Ze względu na istotny wpływ mechanizmu działania pazopanibu na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni, lek ten nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat.³⁶

Zakażenia

Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem.³⁷

Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi

Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi (np. pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka toksyczności i (lub) śmiertelności. Nie ustalono dawki zapewniającej skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym.³⁸

Ciąża

Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ pazopanibu na reprodukcję. W przypadku stosowania leku w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę podczas terapii należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.³⁹

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania pazopanibu z:⁴⁰

• silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP) – ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib
• lekami indukującymi CYP3A4 – ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib⁴¹
• sokiem grejpfrutowym⁴²

Zaleca się rozważenie zastosowania alternatywnych produktów leczniczych bez działania hamującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu.⁴³

Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii.⁴⁴

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1), takimi jak irynotekaan, ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1.⁴⁵

Informacje dodatkowe

Produkt leczniczy Pazopanib Viatris zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁶