Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Terbinafina, substancja czynna produktu leczniczego Lamisil, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym oceniającym jej profil bezpieczeństwa. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój płodu.Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dla klinicystów dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W długotrwałych badaniach trwających do roku, prowadzonych na szczurach i psach, nie zaobserwowano znaczących objawów toksyczności po podaniu doustnym terbinafiny w dawkach do około 100 mg/kg masy ciała na dobę. Badania te wykazały, że przy stosowaniu dużych dawek potencjalnymi narządami docelowymi mogą być wątroba i nerki.²

W 8-tygodniowym badaniu przeprowadzonym na młodych szczurach, którym doustnie podawano terbinafinę, wyznaczono poziom dawek nietoksycznych zbliżony do 100 mg/kg masy ciała na dobę. Jedynym zaobserwowanym objawem niepożądanym było nieznaczne zwiększenie masy wątroby.³

Wpływ na siatkówkę

W 32-tygodniowym badaniu z zastosowaniem dawki wielokrotnej u małp stwierdzono nieprawidłowości w załamywaniu światła w siatkówce po podaniu większych dawek terbinafiny. Poziom dawek nietoksycznych wynosił 50 mg/kg masy ciała na dobę. Zaobserwowane nieprawidłowości były związane z obecnością metabolitu terbinafiny w tkance oka i ustępowały po zaprzestaniu podawania leku. Co istotne, zmiany te nie były związane z żadnymi zmianami histologicznymi w tkance oka.⁴

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

U dorosłych psów po podaniu dawek ≥100 mg/kg masy ciała na dobę (wartości AUC u samców około trzynastokrotnie, a u samic sześciokrotnie większe niż u dzieci) obserwowano objawy zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, w tym pojedyncze przypadki drgawek. Podobne objawy obserwowano w przypadku wysokiej ekspozycji układowej po dożylnym podaniu terbinafiny dorosłym szczurom i małpom.⁵

W badaniach trwających 4 tygodnie, dożylne podanie terbinafiny spowodowało zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, w tym zmniejszoną aktywność, ataksję oraz drgawki u szczurów (>30 mg/kg masy ciała na dobę) i małp (75 mg/kg masy ciała na dobę). ^{30 mg/kg mc./dobę) i małp (75 mg/kg mc./dobę).”>6}

Badania genotoksyczności

Terbinafina została poddana standardowemu zestawowi testów oceniających potencjał genotoksyczny zarówno in vitro jak i in vivo. Na podstawie uzyskanych wyników nie wykazano działania mutagennego ani klastogennego badanej substancji.⁷

Badania rakotwórcze

Przeprowadzono dwuletnie badanie potencjału rakotwórczego terbinafiny na myszach. W badaniu tym nie stwierdzono żadnych zmian nowotworowych ani innych zmian, które można byłoby wiązać z doustnym podawaniem leku w dobowych dawkach do 130 mg/kg masy ciała na dobę (samce) i do 156 mg/kg masy ciała na dobę (samice).⁸

W analogicznym dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach, obserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby u samców, którym podawano doustnie największą dawkę 69 mg/kg masy ciała na dobę. Wykazano, że te zmiany mogą być związane z proliferacją peroksysomów i są swoiste gatunkowo, gdyż nie obserwowano ich w badaniach rakotwórczości na myszach ani w innych badaniach na myszach, psach i małpach.⁹

Badania płodności i reprodukcji

W badaniach płodności i reprodukcji szczury otrzymywały terbinafinę doustnie w dawkach 10, 50 lub 250 mg/kg masy ciała na dobę. Leczenie rozpoczynano 9 tygodni (samce) lub 2 tygodnie (samice) przed parzeniem się zwierząt i kontynuowano przez okres ciąży i laktacji. W badaniach tych nie odnotowano wpływu na płodność ani ogólną sprawność reprodukcyjną zwierząt.¹⁰

Jednakże po podaniu dawki 250 mg/kg masy ciała na dobę (odpowiadającej 10-krotności MRHD – maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, obliczanej w oparciu o BSA – powierzchnię ciała), stwierdzono występowanie działań toksycznych na organizmy rodzicielskie, które obejmowały:¹¹

• Mniejsze przybieranie na wadze
• Mniejszy wskaźnik ciąż
• Mniejszą liczebność miotu
• Zwiększoną przed- i okołoporodową śmiertelność potomstwa
• Opóźniony rozwój pourodzeniowy potomstwa

Powyższe dane świadczą o potencjalnej toksyczności na zarodek i płód oraz toksyczności przed- i pourodzeniowej przy stosowaniu wysokich dawek terbinafiny.¹²