Właściwości farmakodynamiczne
Lamisil 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne terbinafiny

Terbinafina, substancja czynna produktu leczniczego Lamisil, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, kod ATC: D 01 B A02. Jest to alliloamina charakteryzująca się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, wykazująca istotną skuteczność kliniczną w leczeniu różnych zakażeń grzybiczych ¹.

Mechanizm działania

Terbinafina działa poprzez wybiórcze zakłócenie wczesnej fazy biosyntezy steroli grzybów. Mechanizm działania polega na hamowaniu epoksydazy skwalenu w błonie komórkowej grzybów. Prowadzi to do niedoboru ergosterolu i jednoczesnej wewnątrzkomórkowej kumulacji skwalenu, co w konsekwencji powoduje śmierć komórek grzybów. Należy podkreślić, że enzym epoksydaza skwalenu nie jest związany z układem cytochromu P450, dzięki czemu terbinafina nie wpływa na metabolizm hormonów oraz innych leków ².

Istotną właściwością farmakokinetyczną terbinafiny jest jej zdolność do gromadzenia się w skórze, włosach i paznokciach po podaniu doustnym, gdzie osiąga stężenia grzybobójcze ³.

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Terbinafina wykazuje aktywność przeciwgrzybiczą wobec szerokiego spektrum patogenów, w tym:

• Dermatofity z rodzaju:
  • Trichophyton (np. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum)
  • Microsporum (np. M. canis)
  • Epidermophyton floccosum
• Drożdżaki z rodzaju:
  • Candida (np. C. albicans)
  • Malassezia

Terbinafina już w małym stężeniu działa grzybobójczo na dermatofity, pleśnie oraz niektóre grzyby dimorficzne. Na drożdżaki, w zależności od gatunku, działa grzybobójczo lub grzybostatycznie ⁴.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Grzybica paznokci

Skuteczność produktu leczniczego Lamisil w postaci tabletek w leczeniu grzybicy paznokci została potwierdzona w trzech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie (badania SFD301, SF5 i SF1508) ⁵.

W pierwszym badaniu dotyczącym grzybicy paznokci stóp, ocenianym w 48. tygodniu (po 12 tygodniach leczenia i 36-tygodniowym okresie obserwacji), uzyskano następujące wyniki:

• Wyleczenie mikologiczne (jednoczesne występowanie ujemnego wyniku testu z wodorotlenkiem potasu (KOH) i ujemnego wyniku posiewu) – u 70% pacjentów
• Skuteczność leczenia (wyleczenie mikologiczne + zajęcie paznokci w 0% lub odrośnięcie nowej, niezakażonej płytki paznokciowej o długości >5 mm) – u 59% pacjentów
• Wyleczenie mikologiczne i kliniczne (zajęcie paznokci w 0%) – u 38% pacjentów ^{5mm); u 38% pacjentów stwierdzono wyleczenie mikologiczne oraz wyleczenie kliniczne (zajęcie paznokci w 0%).”>6}

W drugim badaniu koncentrującym się na dermatofitowej grzybicy paznokci stóp, w którym hodowano również drobnoustroje niebędące dermatofitami, wykazano podobną skuteczność wobec dermatofitów. Warto zauważyć, że patogenna rola drobnoustrojów innych niż dermatofity, które wyhodowano w obecności dermatofitowej grzybicy paznokci, nie została jednoznacznie ustalona, a ich znaczenie kliniczne pozostaje nieznane ⁷.

W badaniu dotyczącym grzybicy paznokci rąk, ocenianym w 24. tygodniu (po 6 tygodniach leczenia i 18-tygodniowym okresie obserwacji), uzyskano:

• Wyleczenie mikologiczne – u 79% pacjentów
• Skuteczność leczenia – u 75% pacjentów
• Wyleczenie mikologiczne wraz z wyleczeniem klinicznym – u 59% pacjentów ⁸

Średni czas do uzyskania powodzenia w leczeniu wyniósł około 10 miesięcy w przypadku grzybicy paznokci stóp oraz 4 miesiące w przypadku grzybicy paznokci rąk. Warto podkreślić, że u pacjentów ocenianych co najmniej sześć miesięcy po uzyskaniu wyleczenia klinicznego i co najmniej rok po zakończeniu terapii produktem Lamisil, wskaźnik nawrotów klinicznych wyniósł około 15% ⁹.

Grzybica owłosionej skóry głowy

Skuteczność terbinafiny w leczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy oceniono w trzech porównawczych badaniach klinicznych (SF 8001, SFE 304 i SF 8002), w których produktem leczniczym Lamisil w postaci doustnej (w dawkach 62,5-250 mg na dobę) leczono łącznie 117 pacjentów podlegających ocenie. Ponad 97% tej grupy stanowiły dzieci. Lek podawano raz dziennie po kolacji przez 4 tygodnie (Lamisil) lub przez 8 tygodni (gryzeofulwina) ¹⁰.

Wyniki badań wykazały wysoką skuteczność terbinafiny:

• Ujemne wyniki badań mikologicznych w okresie przedłużonej obserwacji uzyskano u 85%, 88% i 72% pacjentów otrzymujących Lamisil w trzech badaniach (dla porównania, w grupach otrzymujących gryzeofulwinę wskaźniki wynosiły odpowiednio 73%, 89% i 69%)
• Skuteczne leczenie (ujemny wynik badań mikologicznych oraz brak objawów przedmiotowych i podmiotowych lub obecność tych objawów w stopniu łagodnym) uzyskano u 82%, 78% i 69% pacjentów leczonych produktem Lamisil, w porównaniu z 66%, 74% i 59% pacjentów otrzymujących gryzeofulwinę. Różnica była statystycznie istotna na korzyść produktu Lamisil w badaniu SF 8001 ¹¹

Dla ustalenia optymalnego czasu trwania leczenia przeprowadzono dwa badania II fazy z udziałem łącznie 342 pacjentów (głównie dzieci) z grzybicą owłosionej skóry głowy:

1. Badanie SFO327C T201 – 12-tygodniowe badanie w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie z udziałem dzieci z grzybicą owłosionej skóry głowy wywołaną przez dermatofity z rodzaju Trichophyton. Celem było ustalenie optymalnego czasu leczenia (1, 2 lub 4 tygodnie) produktem Lamisil podawanym raz na dobę w dawkach dostosowanych do masy ciała ¹²
2. Badanie SFO327C T202 – 16-tygodniowe badanie w Europie z udziałem pacjentów z grzybicą owłosionej skóry głowy (>4 lata) wywołaną przez dermatofity z rodzaju Microsporum. Badano różne czasy trwania leczenia produktem Lamisil (6, 8, 10 i 12 tygodni) w porównaniu z gryzeofulwiną ^{4 lata) wywołaną przez dermatofity z rodzaju Microsporum. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Lamisil (6, 8, 10 i 12 tygodni) był podwójnie zaślepiony, natomiast grupa otrzymująca aktywną substancję porównawczą Gryzeofulwin stosowała leczenie otwarte (SFO327C T202). Celem badania było wyznaczenie bezpiecznego i najbardziej odpowiedniego czasu trwania leczenia produktem leczniczym Lamisil (tabletki) u pacjentów z grzybicą owłosionej skóry głowy wywołaną przez dermatofity z rodzaju Microsporum.”>13}

W obu badaniach dawkowanie produktu Lamisil było dostosowane do masy ciała pacjenta:

Analiza danych dotyczących skuteczności wykazała, że zarówno leczenie 2-tygodniowe, jak i 4-tygodniowe zapewniało dobrą skuteczność w grzybicy wywołanej przez dermatofity z rodzaju Trichophyton. W przypadku zakażeń Microsporum nie odnotowano istotnych różnic we wskaźnikach całkowitego wyleczenia pomiędzy grupami o różnym czasie trwania terapii, a leczenie 6-tygodniowe wykazało wysoki wskaźnik całkowitego wyleczenia (62%) przy dobrej tolerancji i współpracy pacjentów ¹⁴.

Wyniki te pokazują, że Lamisil skraca czas leczenia grzybicy owłosionej skóry głowy wywołanej przez dermatofity z rodzaju Trichophyton z 6-8 tygodni do zaledwie 2-4 tygodni w porównaniu ze standardową terapią gryzeofulwiną ¹⁵.

W badaniach klinicznych II fazy z grzybicą owłosionej skóry głowy zdarzenia niepożądane zgłaszane wśród 588 dzieci były na ogół łagodne, względnie rzadkie, a ich związek z leczeniem był często niepewny. Odnotowano 11 zgłoszeń podwyższonej aktywności SGPT oraz jeden przypadek utraty smaku. Inne zdarzenia obejmowały łagodne objawy ze strony układu pokarmowego lub skóry oraz wyniki badań laboratoryjnych wskazujące na współwystępujące zakażenia ¹⁶.

Grzybicze zakażenia skóry

Skuteczność terbinafiny potwierdzono również w leczeniu grzybiczych zakażeń skóry (Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis) oraz drożdżakowych zakażeń skóry wywołanych przez drożdżaki z rodzaju Candida (np. Candida albicans) w przypadkach, gdy terapię doustną uważa się za odpowiednią ze względu na miejsce, ciężkość i rozległość zakażenia ¹⁷.

Grzybica tułowia i grzybica obrębna pachwin

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tabletek Lamisil w leczeniu grzybicy tułowia oraz grzybicy obrębnej pachwin (Tinea corporis i Tinea cruris) oceniano w trzech kontrolowanych, podwójnie zaślepionych, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach:

• 5OR (badanie 4-tygodniowe)
• 6-7OR (badanie 4-tygodniowe)
• 11-21OR (badanie 6-tygodniowe) ¹⁸

W dwóch podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo (5OR, 6-7OR) oceniano skuteczność produktu Lamisil 125 mg podawanego dwa razy na dobę pacjentom z rozpoznaniem grzybicy tułowia/grzybicy pachwin. Do badania włączono ogółem 46 pacjentów losowo przydzielonych do leczenia produktem Lamisil oraz 49 pacjentów przydzielonych do grupy placebo. Grupy nie różniły się istotnie pod względem parametrów demograficznych i danych z wywiadu ¹⁹.

W obu badaniach u pacjentów otrzymujących placebo wykazano minimalną skuteczność w porównaniu ze skutecznością obserwowaną po doustnym podaniu produktu Lamisil, zarówno pod koniec leczenia, jak i w okresie obserwacji ²⁰.

W trzecim badaniu (11-21OR) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Lamisil 125 mg podawanego dwa razy na dobę z gryzeofulwiną w dawce 250 mg dwa razy na dobę w 6-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu wieloośrodkowym. Do analizy bezpieczeństwa w każdej grupie włączono 126 pacjentów. Badanie wykazało:

• Wysoki wskaźnik wyleczenia mikologicznego
• Złagodzenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby
• Istotnie lepszą (93-94%) całkowitą skuteczność pod koniec leczenia i w okresie przedłużonej obserwacji u pacjentów stosujących Lamisil 125 mg dwa razy na dobę
• W grupie porównawczej (gryzeofulwina) całkowita skuteczność wyniosła 86-87% ²¹

Podsumowując, w wymienionych badaniach skuteczności produkt leczniczy Lamisil 125 mg podawany dwa razy na dobę przez 4-6 tygodni wykazywał statystycznie lepszą skuteczność w leczeniu grzybicy tułowia/grzybicy obrębnej pachwin ²².

Kandydoza skórna

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu SF 00438 trwającym 4 tygodnie, Lamisil w dawce 125 mg podawanej dwa razy na dobę porównywano z placebo u pacjentów z kandydozą skórną. Do każdej grupy leczenia losowo przydzielono 22 pacjentów, z których ocenie poddano 19 osób w każdej grupie. Wyniki wykazały:

• Wyleczenie mikologiczne pod koniec terapii u 29% osób z grupy leczenia aktywnego oraz u 17% pacjentów z grupy placebo
• Negatywny wynik badania mikologicznego pod koniec okresu przedłużonej obserwacji u 67% pacjentów leczonych produktem Lamisil ²³

Biorąc pod uwagę powyższy wskaźnik odpowiedzi, czas trwania leczenia produktem leczniczym Lamisil powinien wynosić minimum 2 tygodnie, przy czym około połowa pacjentów może wymagać 3-4 tygodniowej terapii w celu uzyskania wyleczenia ²⁴.

Grzybica stóp

W dwóch podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach z grzybicą stóp Lamisil w dawce 125 mg podawanej dwa razy na dobę porównywano z placebo (badanie 39-40OR) oraz z gryzeofulwiną w dawce 250 mg dwa razy na dobę (badanie 20OR). Do obu badań włączono pacjentów z chorobą o charakterze przewlekłym i nawracającym ²⁵.

Wyniki badań wykazały:

• W badaniu 39-40OR: 65% pacjentów leczonych produktem Lamisil zgłosiło wyleczenie mikologiczne w okresie obserwacji, podczas gdy w grupie placebo nie odnotowano odpowiedzi na leczenie u żadnego z pacjentów ²⁶
• W badaniu 20OR: Lamisil wykazał wysoką skuteczność, powodując wyleczenie u 88% pacjentów w okresie obserwacji po 6 tygodniach terapii, w porównaniu z 45% pacjentów stosujących gryzeofulwinę. Po 10 miesiącach obserwacji wskaźnik wyleczenia w grupie Lamisil wyniósł 94%, w porównaniu z 30% skutecznością gryzeofulwiny w tej samej populacji pacjentów ²⁷