Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gribero 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Gribero (dabigatran eteksylat)

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylatu, substancji czynnej leku Gribero, opierają się na szeregu badań nieklinicznych, które nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania te obejmowały konwencjonalne testy farmakologiczne bezpieczeństwa, ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu oraz badania genotoksyczności.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dabigatranu eteksylatu zaobserwowane efekty były związane głównie z nasilonym działaniem farmakodynamicznym substancji czynnej. Obserwowane zmiany wynikały bezpośrednio z mechanizmu działania dabigatranu jako inhibitora trombiny, co prowadziło do wzmożonego efektu przeciwkrzepliwego.²

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylatu na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby implantacji oraz zwiększenie częstości utraty przedimplantacyjnej przy dawce 70 mg/kg masy ciała. Poziom ekspozycji w osoczu przy tej dawce był 5-krotnie wyższy w porównaniu z poziomem ekspozycji obserwowanym u pacjentów.³

U szczurów i królików, przy dawkach toksycznych dla samic (odpowiadających 5-10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami), zaobserwowano następujące efekty embriotoksyczne:

• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Obniżenie żywotności zarodka
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów

⁴

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększoną umieralność płodów przy dawkach, które były toksyczne dla samic. Poziom ekspozycji w osoczu przy tych dawkach był 4-krotnie wyższy niż poziom obserwowany u pacjentów leczonych produktem Gribero.⁵

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono badania toksyczności u młodych szczurów szczepu Han Wistar, które wykazały, że umieralność młodych zwierząt była związana z incydentami krwawienia. Ekspozycja, przy której obserwowano te incydenty, była podobna do tej, przy której krwawienie obserwowano również u dorosłych zwierząt.⁶

Istnieje hipoteza, że zarówno u dorosłych, jak i u młodych szczurów śmiertelność jest związana z dwoma czynnikami:

1. Nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu
2. Siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego

⁷

Istotną obserwacją jest fakt, że dane z badań toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani toksyczności specyficznej wyłącznie dla młodych osobników.⁸

Potencjał rakotwórczy i środowiskowy

Badania toksykologiczne przeprowadzone w całym okresie życia szczurów i myszy nie dostarczyły dowodów na istnienie potencjału guzotwórczego dabigatranu. W badaniach tych podawano maksymalne dawki wynoszące do 200 mg/kg masy ciała.⁹

Z punktu widzenia ekotoksykologicznego istotna jest obserwacja, że dabigatran, który jest czynną cząstką dabigatranu eteksylatu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku naturalnym.¹⁰