Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan, substancja czynna preparatu Gribero, wchodzi w istotne interakcje z wieloma produktami leczniczymi, co może wpływać na jego skuteczność i profil bezpieczeństwa. Ze względu na złożoność tych interakcji, konieczne jest szczegółowe omówienie mechanizmów oraz ich znaczenia klinicznego.¹

Mechanizmy interakcji dabigatranu eteksylanu

Główny mechanizm interakcji dabigatranu eteksylanu związany jest z jego transportem przez białko P-glikoproteiny (P-gp). Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp, dlatego jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu.²

Warto podkreślić, że w przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwkrzepliwych, dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. W związku z tym nie należy spodziewać się interakcji związanych z tym szlakiem metabolicznym.³

Interakcje z inhibitorami P-glikoproteiny

Przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylanu z silnymi inhibitorami P-gp konieczne jest ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu.⁴

Inhibitory P-gp – jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z niektórymi silnymi inhibitorami P-gp jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na znaczne zwiększenie ekspozycji na dabigatran, co prowadzi do wysokiego ryzyka krwawienia. Dotyczy to następujących leków:⁵

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po doustnym podaniu jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.⁶
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.⁷
• Itrakonazol i cyklosporyna – na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu.⁸
• Glekaprewir i pibrentaswir – jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z połączeniem tych inhibitorów P-gp w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.⁹

Inhibitory P-gp – jednoczesne stosowanie niezalecane

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z takrolimusem nie jest zalecane.¹⁰ W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują jednak, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.¹¹

Inhibitory P-gp – stosowanie z ostrożnością

W przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z następującymi lekami należy zachować szczególną ostrożność oraz monitorować pacjenta pod kątem objawów krwawienia:¹²

• Werapamil – stopień interakcji zależy od czasu podania i postaci farmaceutycznej werapamilu:
  • Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed przyjęciem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy).
  • Efekt ulegał zmniejszeniu przy stosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) oraz po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).
  • Nie stwierdzono istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po dabigatranie eteksylanie (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy).¹³
• Amiodaron – jednoczesne podawanie z dabigatranem eteksylanem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg powoduje zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu interakcja może występować przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu.¹⁴
• Chinidyna – podawana w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1 000 mg powodowała, że AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu zwiększały się średnio odpowiednio 1,53-krotnie i 1,56-krotnie.¹⁵
• Klarytromycyna – w trakcie jednoczesnego podawania z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.¹⁶
• Tikagrelor – wywołuje złożone interakcje z dabigatranem eteksylanem:
  • Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie.
  • Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46-krotnie.
  • Przy naprzemiennym podawaniu (dawka nasycająca tikagreloru 2 godziny po dabigatranie) wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do odpowiednio 1,27 razy i 1,23 razy.¹⁷
• Pozakonazol – również wykazuje działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.¹⁸

Induktory P-glikoproteiny

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z induktorami P-gp, takimi jak:¹⁹

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny był zmniejszony po 7 dniach od zakończenia leczenia ryfampicyną.²⁰
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina²¹

Jednoczesne podawanie tych leków zmniejsza stężenie dabigatranu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności przeciwzakrzepowej.²²

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z inhibitorami proteazy takimi jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy. Leki te wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor), a ich jednoczesne stosowanie nie było badane.²³

Substrat P-glikoproteiny

Digoksyna – gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian w ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na dabigatran.²⁴

Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i lekami hamującymi agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie w odniesieniu do jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:²⁵

• Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak:
  • heparyny niefrakcjonowane (UFH)
  • heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)
  • pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
  • trombolityczne produkty lecznicze
  • antagoniści witaminy K
  • rywaroksaban
  • inne doustne antykoagulanty²⁶
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak:
  • antagoniści receptora GPIIb/IIIa
  • tyklopidyna
  • prasugrel
  • tikagrelor
  • dekstran
  • sulfinpirazon²⁷

Należy zaznaczyć, że niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²⁸

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ)

W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Jednak podczas przewlekłego stosowania NLPZ w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE–LY) leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.²⁹

Interakcje z klopidogrelem

U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości oraz hamowanie agregacji płytek pozostawały zasadniczo niezmienione. Jednakże po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.³⁰

Interakcje z kwasem acetylosalicylowym

Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% przy dawce 81 mg kwasu acetylosalicylowego i do 24% przy dawce 325 mg.³¹

Interakcje z heparynami niskocząsteczkowymi (LMWH)

Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatranu eteksylanu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie.³²

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)

Leki z grupy SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia we wszystkich leczonych grupach w badaniu klinicznym III fazy porównującym dabigatran z warfaryną w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY).³³

Substancje wpływające na pH żołądka

• Pantoprazol – w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. W badaniach klinicznych pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia.³⁴
• Ranitydyna – podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.³⁵

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem

W przypadku dabigatranu eteksylanu, interakcje z alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w dostępnych danych klinicznych. Jednak należy pamiętać o kilku istotnych aspektach dotyczących potencjalnych interakcji leku Gribero z alkoholem:

• Alkohol może nasilać działanie przeciwkrzepliwe dabigatranu eteksylanu, co może zwiększać ryzyko krwawienia.
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na funkcję wątroby, co pośrednio może oddziaływać na metabolizm dabigatranu eteksylanu.
• Spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko upadków i urazów, co jest szczególnie niebezpieczne u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe jak dabigatran eteksylan.
• Alkohol może nasilać działanie innych leków przyjmowanych jednocześnie z dabigatranem eteksylanem, które wchodzą w interakcje z tym lekiem.

Z uwagi na brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem, zaleca się ostrożność i umiar w spożywaniu alkoholu podczas terapii preparatem Gribero. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu.

Tabela interakcji dabigatranu eteksylanu

Przedstawiona tabela stanowi kompleksowe zestawienie znanych interakcji dabigatranu eteksylanu z innymi lekami i substancjami. Należy jednak pamiętać, że w przypadku wątpliwości dotyczących konkretnego przypadku klinicznego, zaleca się konsultację z informacjami zawartymi w aktualnej charakterystyce produktu leczniczego lub farmaceutą klinicznym.³⁶