Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu

Dabigatran eteksylan (Gribero 75 mg, kapsułki twarde) po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej – dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu wynosi około 6,5%.¹

Profil farmakokinetyczny u zdrowych ochotników

Po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego, z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.²

Wchłanianie dabigatranu

W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu, przeprowadzone po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego, wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych pików maksymalnego stężenia. W okresie pooperacyjnym produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania, co spowodowane jest oddziaływaniem takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od doustnej postaci produktu leczniczego.³

W późniejszych dniach po zabiegu dabigatran wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Cmax i AUC wykazują proporcjonalność do dawki.⁵

Wpływ integralności kapsułki na biodostępność

W przypadku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci kapsułek. Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek z HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁶

Dystrybucja dabigatranu

Dabigatran, niezależnie od stężenia, wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%). Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 L przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu.⁷

Metabolizm dabigatranu

Badania metabolizmu i wydalania dabigatranu po dożylnym podaniu zdrowym mężczyznom pojedynczej dawki dabigatranu znakowanego radioaktywnie wykazały, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁸

Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości.⁹

Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego.¹⁰

Eliminacja dabigatranu

Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszają się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do około 12-14 godzin. Okres półtrwania nie jest zależny od dawki, natomiast wydłuża się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach fazy I ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest znacząco zwiększona u pacjentów z niewydolnością nerek:

• U dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 mL/minutę) ekspozycja jest około 2,7 razy większa niż u osób bez niewydolności nerek
• U niewielkiej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) ekspozycja jest około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek

Stopień niewydolności nerek istotnie wpływa na okres półtrwania dabigatranu, co prezentuje poniższa tabela.¹²

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/minutę), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, uzyskano następujące wyniki:¹³

• Średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki: 155 ng/mL (gCV 76,9%)
• Średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki: 202 ng/mL (gCV 70,6%)

Hemodializa a farmakokinetyka dabigatranu

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Przy 4-godzinnej dializie, tempie przepływu dializatu 700 mL/minutę i tempie przepływu krwi 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę, usunięto od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi do wartości 300 mL/minutę. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu, a dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, gdzie obserwowano:¹⁵

• Wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat
• Niższe o około 22% stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat

Wartości te są porównywane do pacjentów w wieku między 65 i 75 lat.

Zaburzenia czynności wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian w ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej.¹⁶

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy w stężeniach. Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone.¹⁷

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowita ekspozycja na substancję czynną była około 40% do 50% większa. Pomimo tej różnicy modyfikowanie dawki nie jest zalecane.¹⁸

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego lub rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu.¹⁹

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła:

• 53,9 ng/mL u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat
• 63,0 ng/mL u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 2 do <12 lat
• 99,1 ng/mL u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 12 do <18 lat

Wartości te są porównywalne z ekspozycją obserwowaną u osób dorosłych.²⁰

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy dabigatranem eteksylanem a następującymi substancjami czynnymi:²¹

• Atorwastatyną (CYP3A4)
• Digoksyną (interakcja z białkiem transportowym P-gp)
• Diklofenakiem (CYP2C9)