Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Flumycon

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania flukonazolu mają ograniczone znaczenie dla praktyki klinicznej, ponieważ obserwowane efekty występowały po ekspozycji na dawki znacząco przewyższające te stosowane u ludzi. Kompletna ocena bezpieczeństwa przedklinicznego obejmuje badania rakotwórczości, mutagenezy oraz wpływu na reprodukcję.¹

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach trwających 24 miesiące, flukonazol nie wykazał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów. Zwierzęta otrzymywały doustne dawki wynoszące 2,5, 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada około 2-7-krotności dawki zalecanej u ludzi. Jedynym znaczącym znaleziskiem było częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów otrzymujących dawki 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę.²

Potencjał mutagenny

Badania mutagenności wykazały brak działania mutagennego flukonazolu zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. Ocenę przeprowadzono na czterech szczepach Salmonella typhimurium oraz na komórkach chłoniaka L5178Y u myszy. Dodatkowo nie stwierdzono występowania mutacji chromosomalnych w badaniach cytogenetycznych prowadzonych in vivo (na komórkach szpiku kostnego myszy po podaniu doustnym flukonazolu) oraz in vitro (na ludzkich limfocytach poddanych działaniu flukonazolu w stężeniu 1000 μg/mL).³

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Flukonazol nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność samców ani samic szczurów w badaniach, gdzie lek podawano w następujących dawkach:

• Doustnie: 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę⁴
• Pozajelitowo: 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała⁵

Wpływ flukonazolu na rozwój płodu wykazywał zależność od dawki:

• Dawki 5 lub 10 mg/kg masy ciała nie powodowały działania teratogennego⁶
• Dawki 25 oraz 50 mg/kg masy ciała i większe prowadziły do zwiększonej liczby zmian anatomicznych u płodów, takich jak dodatkowe żebra i poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego, a także powodowały opóźnienie kostnienia⁷
• Dawki w zakresie 80-320 mg/kg masy ciała przyczyniały się do zwiększonej śmiertelności zarodków szczurzych oraz powodowały wady płodu, takie jak falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki⁸

Wpływ na przebieg porodu

Obserwowano wpływ flukonazolu na proces porodu u szczurów:

• Po doustnym podaniu dawki 20 mg/kg masy ciała stwierdzono nieznaczne opóźnienie rozpoczęcia porodu⁹
• Po dożylnym podaniu dawek 20 mg/kg lub 40 mg/kg masy ciała u niektórych samic zaobserwowano przedłużony czas trwania porodu¹⁰

Zaburzenia porodu związane z podawaniem flukonazolu w wyżej wymienionych dawkach skutkowały niewielkim zwiększeniem liczby płodów martwych oraz zmniejszoną przeżywalnością noworodków. Te efekty są zgodne z właściwościami flukonazolu polegającymi na zmniejszaniu stężenia estrogenów po podaniu dużych dawek, co jest zjawiskiem zależnym od gatunku. Istotne jest, że podobnych zmian hormonalnych nie obserwowano u kobiet leczonych flukonazolem.¹¹