Właściwości farmakodynamiczne
Flumycon 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne flukonazolu

Flukonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym należącym do grupy pochodnych triazolu, sklasyfikowanym w grupie farmakoterapeutycznej jako lek przeciwgrzybiczny do stosowania ogólnego (kod ATC: J02AC01). Preparat Flumycon zawierający flukonazol występuje w formie kapsułek twardych o różnych dawkach (50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg).¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania flukonazolu polega na zahamowaniu enzymatycznej demetylacji 14 alfa-lanosterolu, która jest zależna od cytochromu P-450. Proces ten stanowi kluczowe ogniwo w biosyntezie ergosterolu w komórkach grzybów. W efekcie działania leku dochodzi do nagromadzenia 14 alfa-metylosteroli, co koreluje z następującą potem utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów. Ta zmiana strukturalna błony komórkowej warunkuje działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. Istotną cechą leku jest jego wysoka selektywność – flukonazol wykazuje znacznie większą wybiórczość względem cytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 występujących w komórkach ssaków.²

Wpływ na układ hormonalny

Badania kliniczne wykazały, że flukonazol w dawce 50 mg na dobę podawany przez 28 dni nie wpływał na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani na profil steroidowy u kobiet w wieku rozrodczym. Również wyższe dawki flukonazolu, wynoszące od 200 mg do 400 mg na dobę, nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Dodatkowo, badania interakcji z fenazonem potwierdziły, że zarówno pojedyncza dawka, jak i dawki wielokrotne flukonazolu wynoszące 50 mg nie wpływają na metabolizm fenazonu.³

Wrażliwość in vitro

Flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze w warunkach in vitro na powszechnie występujące klinicznie szczepy z rodzaju Candida, w tym:

• Candida albicans – wykazuje wysoką wrażliwość na flukonazol
• Candida parapsilosis – wykazuje wysoką wrażliwość na flukonazol
• Candida tropicalis – wykazuje wysoką wrażliwość na flukonazol
• Candida glabrata – wykazuje zmniejszoną wrażliwość na działanie flukonazolu
• Candida krusei i Candida auris – są oporne na działanie flukonazolu

Warto zauważyć, że wartości MIC (minimalne stężenie hamujące) oraz wartość epidemiologicznego punktu odcięcia (ECOFF) dla szczepów Candida guilliermondii są wyższe niż dla szczepów Candida albicans.⁴

Poza gatunkami z rodzaju Candida, flukonazol wykazuje również działanie przeciwgrzybicze in vitro wobec:

• Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii
• Endemicznych pleśni takich jak:
  • Blastomyces dermatiditis
  • Coccidioides immitis
  • Histoplasma capsulatum
  • Paracoccidioides brasiliensis

⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały istnienie korelacji pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwko grzybicom wywołanym eksperymentalnie przez Candida spp. W badaniach klinicznych zaobserwowano zależność liniową o proporcji zbliżonej do 1:1 pomiędzy wartością AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi) a zastosowaną dawką flukonazolu. Stwierdzono również bezpośrednią, choć nie do końca określoną, zależność między AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej, a w pewnym stopniu również kandydemii. Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że wyleczenie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o wyższej wartości MIC flukonazolu.⁶

Mechanizmy oporności

Drobnoustroje z rodzaju Candida spp. wykształciły szereg mechanizmów oporności na azolowe leki przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów, które rozwinęły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się zwiększoną wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC) flukonazolu, co negatywnie wpływa na skuteczność leku zarówno in vitro, jak i w warunkach klinicznych.⁷

W przypadku zazwyczaj wrażliwych gatunków z rodzaju Candida, najczęściej spotykany mechanizm rozwoju oporności dotyczy enzymów docelowych dla azoli, które uczestniczą w biosyntezie ergosterolu. Oporność może rozwinąć się na drodze kilku mechanizmów:

• Mutacji genów kodujących enzymy docelowe
• Zwiększonego wytwarzania enzymów docelowych
• Rozwoju mechanizmów aktywnego usuwania leków z komórki
• Rozwoju alternatywnych szlaków metabolicznych (kompensacyjnych)

⁸

W praktyce klinicznej obserwuje się przypadki nadkażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans, które często wykazują naturalną zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) lub oporność na flukonazol (np. C. krusei, C. auris). W takich przypadkach zakażeń konieczne może być zastosowanie alternatywnej metody leczenia przeciwgrzybiczego. Należy zaznaczyć, że mechanizmy oporności nie zostały jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie opornych gatunków (jak C. krusei) lub u stosunkowo nowo opisanych gatunków (C. auris).⁹

Stężenia graniczne według EUCAST

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości – Podkomitet ds. Oznaczania Wrażliwości na Leki Przeciwgrzybicze (EUCAST-AFST) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida. Stężenia te ustalono na podstawie kompleksowej analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), badań wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi na leczenie. Stężenia graniczne podzielono w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów, ustalając je głównie na podstawie danych PK/PD, niezależnie od rozkładu MIC. Wzięto również pod uwagę stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze.¹⁰

S = wrażliwe, R = oporne

^A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.

— = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

* = Wszystkie szczepy C. glabrata zaliczane są do kategorii „I”. Szczepy C. glabrata, dla których wartości MIC są wyższe niż 16 mg/l należy interpretować jako oporne. Kategoria „wrażliwy” (≤ 0,001 mg/L) ma na celu zapobiec błędnemu klasyfikowaniu szczepów „I” jako szczepów „S”. I – wrażliwy, zwiększona ekspozycja: drobnoustrój oznaczany jest jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja”, kiedy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego ponieważ ekspozycja na dany lek jest zwiększona, poprzez dostosowanie schematu dawkowania lub zwiększenia jego stężenia w miejscu zakażenia.¹¹