Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów 2C9 i 3A4 cytochromu P450 (CYP) oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Ta aktywność inhibicyjna może prowadzić do licznych interakcji lekowych, które wymagają szczególnej uwagi klinicznej. Hamujący wpływ flukonazolu na enzymy może utrzymywać się przez 4-5 dni po zakończeniu leczenia, co wynika z długiego okresu półtrwania tego leku¹.

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Istnieją produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest całkowicie przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, w szczególności zaburzeń kardiologicznych²:

• Cyzapryd – podczas jednoczesnego podawania flukonazolu 200 mg jeden raz na dobę i cyzaprydu 20 mg cztery razy na dobę, znacząco zwiększa się stężenie cyzaprydu w osoczu i wydłuża odstęp QTc, co może prowadzić do częstoskurczu komorowego torsade de pointes³.
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg lub większej znacznie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, co może powodować wydłużenie odstępu QTc i wystąpienie poważnych zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce poniżej 400 mg wymaga dokładnej kontroli pacjenta⁴.
• Astemizol – jednoczesne stosowanie może zmniejszać klirens astemizolu, zwiększać jego stężenie, powodować wydłużenie odstępu QT i rzadko zaburzenia rytmu typu torsade de pointes⁵.
• Pimozyd – flukonazol może hamować metabolizm pimozydu, zwiększając jego stężenie w osoczu, co prowadzi do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁶.
• Chinidyna – jednoczesne stosowanie może hamować metabolizm chinidyny, co wiąże się z wydłużeniem odstępu QT i rzadkim występowaniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁷.
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes), co może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych⁸.

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest niezalecane

Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych⁹.

Produkty lecznicze wymagające zachowania szczególnej ostrożności

Amiodaron – jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu wysokich dawek flukonazolu (800 mg)¹⁰.

Interakcje wymagające modyfikacji dawkowania

Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol

• Ryfampicyna – zmniejsza AUC flukonazolu o 25% i skraca okres półtrwania o 20%. U pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu¹¹.
• Hydrochlorotiazyd – podanie wielu dawek hydrochlorotiazydu może prowadzić do wzrostu stężenia flukonazolu w osoczu o około 40%. Ten efekt zazwyczaj nie wymaga modyfikacji dawki flukonazolu¹².

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, produktami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego nie wpływa istotnie klinicznie na wchłanianie flukonazolu¹³.

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

Poniżej przedstawiono produkty lecznicze, których farmakokinetyka może być zmieniona przez flukonazol, co często wymaga modyfikacji dawkowania:

1. Abrocytynib – flukonazol zwiększa ekspozycję na ugrupowanie abrocytynibu o 155%. Wymaga dostosowania dawki abrocytynibu zgodnie z zaleceniami producenta¹⁴.
2. Alfentanyl – flukonazol (400 mg) zwiększa AUC10 alfentanylu 2-krotnie. Może być konieczna modyfikacja dawki alfentanylu¹⁵.
3. Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków. Zaleca się monitorowanie stężenia i dostosowanie dawkowania według potrzeb¹⁶.
4. Benzodiazepiny o krótkim działaniu (midazolam, triazolam) – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i działanie tych leków. Flukonazol w dawce 200 mg zwiększa AUC midazolamu podawanego doustnie 3,7-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,2-krotnie. Zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin i ścisłe monitorowanie pacjenta¹⁷.
5. Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i zwiększa jej stężenie w surowicy o około 30%, co może prowadzić do toksyczności. Konieczne może być dostosowanie dawki karbamazepiny¹⁸.
6. Antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil, felodypina) – flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie tych leków. Zaleca się częste monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych¹⁹.
7. Celekoksyb – flukonazol (200 mg/dobę) zwiększa Cmax i AUC celekoksybu odpowiednio o 68% i 134%. Może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę²⁰.
8. Cyklofosfamid – jednoczesne stosowanie z flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Należy rozważyć to ryzyko przed zastosowaniem kombinacji²¹.
9. Fentanyl – flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta i ewentualna zmiana dawkowania fentanylu²².
10. Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) – jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Należy monitorować objawy i aktywność kinazy kreatynowej, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę statyny lub przerwać jej stosowanie²³.
11. Ibrutynib – flukonazol zwiększa stężenie ibrutynibu w osoczu. Przy konieczności jednoczesnego stosowania, dawkę ibrutynibu należy zredukować do 280 mg raz na dobę i ściśle monitorować stan kliniczny pacjenta²⁴.

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

• Cyklosporyna – flukonazol w dawce 200 mg/dobę zwiększa AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia²⁵.
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez inhibicję CYP3A4²⁶.
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny. Konieczne jest dostosowanie dawki syrolimusu w zależności od stężenia i działania leku²⁷.
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie. Podwyższone stężenia są związane z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustne takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia²⁸.

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

U pacjentów przyjmujących flukonazol jednocześnie z pochodnymi kumaryny lub indanedionu należy monitorować czas protrombinowy. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy może wydłużyć się 2-krotnie, co wiąże się z ryzykiem krwawień. Może być konieczna modyfikacja dawki leku przeciwzakrzepowego²⁹.

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ)

Flukonazol może zwiększać stężenie NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem:

• Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81%
• Cmax i AUC ibuprofenu zwiększyły się odpowiednio o 15% i 82%

Podobne interakcje mogą występować z innymi NLPZ (naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych z NLPZ i ewentualną modyfikację dawkowania³⁰.

Inne istotne interakcje

• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny. Okres półtrwania zydowudyny wydłuża się o około 128%. Należy monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych z zydowudyną i rozważyć zmniejszenie jej dawki³¹.
• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 50 mg nie wpływa na stężenie hormonów, natomiast w dawce 200 mg/dobę zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Flukonazol w typowych dawkach prawdopodobnie nie wpływa istotnie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych³².
• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny zwiększa AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Należy monitorować stężenie fenytoiny, aby uniknąć jej toksycznego działania³³.
• Prednizon – opisano przypadek pacjenta po przeszczepie wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po odstawieniu flukonazolu stosowanego przez 3 miesiące. Odstawienie flukonazolu prawdopodobnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem i prednizonem należy monitorować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy³⁴.

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Chociaż w dokumentacji produktu leczniczego Flumycon nie przedstawiono bezpośrednich danych dotyczących interakcji flukonazolu z alkoholem, należy uwzględnić potencjalne konsekwencje takiego połączenia³⁵.

Flukonazol jako inhibitor enzymów wątrobowych może teoretycznie wpływać na metabolizm alkoholu, który jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Ponadto, zarówno flukonazol jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, a ich jednoczesne stosowanie może potencjalnie zwiększać to ryzyko.

Pacjenci przyjmujący flukonazol powinni być świadomi, że:

• Jednoczesne spożywanie alkoholu może teoretycznie zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby
• Alkohol może nasilać działania niepożądane flukonazolu, takie jak zawroty głowy, senność czy zaburzenia koordynacji
• U osób z upośledzoną funkcją wątroby, jednoczesne stosowanie flukonazolu i alkoholu może dodatkowo zwiększać ryzyko hepatotoksyczności

Zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii flukonazolem, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby, zaburzeniami metabolicznymi lub przyjmujących inne leki metabolizowane w wątrobie.

Tabela interakcji flukonazolu z innymi produktami leczniczymi