Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol wykazuje liczne i istotne klinicznie interakcje z różnymi grupami leków, głównie ze względu na jego działanie hamujące na izoenzymy cytochromu P450: CYP2C9 (silne hamowanie), CYP3A4 (umiarkowane hamowanie) oraz CYP2C19. Efekt hamowania enzymów utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu flukonazolu, co wynika z jego długiego okresu półtrwania¹.

Leki przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania

Jednoczesne stosowanie flukonazolu jest bezwzględnie przeciwwskazane z następującymi lekami ze względu na ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca:

• Cyzapryd – jednoczesne stosowanie powoduje znaczące zwiększenie stężenia cyzaprydu oraz wydłużenie odstępu QT. W badaniach wykazano, że podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu².
• Terfenadyna – przeciwwskazane przy dawkach flukonazolu 400 mg lub większych. Przy mniejszych dawkach (poniżej 400 mg) należy dokładnie monitorować pacjenta³.
• Astemizol – flukonazol może zmniejszać klirens astemizolu, zwiększając jego stężenie, co prowadzi do wydłużenia odstępu QT i ryzyka zaburzeń rytmu⁴.
• Pimozyd – flukonazol hamuje metabolizm pimozydu, prowadząc do zwiększonego stężenia w osoczu i ryzyka wydłużenia odstępu QT⁵.
• Chinidyna – flukonazol może hamować metabolizm chinidyny, która związana jest z wydłużeniem odstępu QT⁶.
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny zwiększa ryzyko kardiotoksyczności, co może prowadzić do nagłej śmierci sercowej⁷.

Leki niezalecane do stosowania jednoczesnego

Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny poprzez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania⁸.

Leki wymagające szczególnej uwagi i modyfikacji dawki

Wpływ innych leków na flukonazol

Ryfampicyna – zmniejsza AUC flukonazolu o 25% i skraca okres półtrwania o 20%. U pacjentów stosujących jednocześnie ryfampicynę może być konieczne zwiększenie dawki flukonazolu⁹.

Wchłanianie flukonazolu nie jest istotnie zmieniane przez pokarm, cymetydynę, leki zobojętniające kwas żołądkowy czy napromieniowanie całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego¹⁰.

Wpływ flukonazolu na inne leki

Alfentanyl – flukonazol w dawce 400 mg zwiększa AUC alfentanylu podawanego dożylnie około 2-krotnie. Może być konieczna modyfikacja dawki alfentanylu¹¹.

Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków. Zaleca się monitorowanie stężenia na początku leczenia i po tygodniu terapii skojarzonej oraz modyfikację dawkowania w razie potrzeby¹².

Amfoterycyna B – obserwowano różne efekty interakcji w zależności od typu zakażenia: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze przy zakażeniach C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu Cryptococcus neoformans oraz antagonizm przy zakażeniu A. fumigatus¹³.

Leki przeciwzakrzepowe – flukonazol wydłuża czas protrombinowy u pacjentów przyjmujących warfarynę. Notowano przypadki krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz, smoliste stolce). Zaleca się ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego i dostosowanie dawki warfaryny¹⁴.

Benzodiazepiny krótkodziałające (midazolam, triazolam) – flukonazol znacząco zwiększa stężenia i wydłuża okres półtrwania tych leków. Flukonazol w dawce 200 mg:

• Zwiększa AUC midazolamu 3,7-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,2-krotnie
• Zwiększa AUC triazolamu 4,4-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,3-krotnie

Zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin i właściwe monitorowanie pacjenta¹⁵.

Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, zwiększając jej stężenie w surowicy o około 30%. Istnieje ryzyko toksyczności, dlatego może być konieczne dostosowanie dawkowania¹⁶.

Antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil, felodypina) – flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na te leki. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych¹⁷.

Celekoksyb – flukonazol (200 mg na dobę) zwiększa Cmax i AUC celekoksybu (200 mg) odpowiednio o 68% i 134%. Może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę¹⁸.

Cyklofosfamid – jednoczesne leczenie powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Należy monitorować te parametry¹⁹.

Fentanyl – flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do depresji oddechowej. Zanotowano przypadek śmiertelny prawdopodobnie związany z tą interakcją. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta i ewentualną modyfikację dawki fentanylu²⁰.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) – zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna) lub CYP2C9 (fluwastatyna). Zaleca się monitorowanie objawów miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolowanie aktywności kinazy kreatynowej²¹.

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

• Cyklosporyna – flukonazol w dawce 200 mg powoduje 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Zaleca się monitorowanie stężenia i zmniejszenie dawki cyklosporyny²².
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu poprzez inhibicję CYP3A4²³.
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny. Konieczne może być dostosowanie dawki syrolimusu²⁴.
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie, co wiąże się z ryzykiem nefrotoksyczności. Dawkowanie takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia²⁵.

Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-3174). Zaleca się stałe monitorowanie ciśnienia tętniczego²⁶.

Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy, co może wymagać modyfikacji dawki²⁷.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol zwiększa ekspozycję na NLPZ metabolizowane przez CYP2C9:

• Flurbiprofen: zwiększenie Cmax o 23% i AUC o 81%
• Ibuprofen (aktywny izomer S): zwiększenie Cmax o 15% i AUC o 82%

Podobne zwiększenie narażenia może występować w przypadku innych NLPZ (naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i modyfikację dawki w razie potrzeby²⁸.

Fenytoina – flukonazol w dawce 200 mg hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny, zwiększając jej AUC o 75% i Cmin o 128% przy podawaniu dożylnym. Należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy, aby uniknąć toksyczności²⁹.

Prednizon – opisano przypadek pacjenta po przeszczepie wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po odstawieniu flukonazolu stosowanego przez 3 miesiące. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy monitorować pod kątem objawów niewydolności kory nadnerczy po odstawieniu flukonazolu³⁰.

Ryfabutyna – flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, zwiększając jej AUC nawet o 80%. Opisywano przypadki zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów stosujących oba leki jednocześnie. Należy monitorować pacjenta pod kątem toksyczności ryfabutyny³¹.

Sakwinawir – flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% poprzez hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny. Może być konieczna modyfikacja dawki sakwinawiru³².

Pochodne sulfonylomocznika – flukonazol wydłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu, tolbutamidu). Zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika³³.

Teofilina – flukonazol w dawce 200 mg przez 14 dni zmniejsza średni klirens osoczowy teofiliny o 18%. Pacjentów przyjmujących duże dawki teofiliny lub z podwyższonym ryzykiem toksyczności teofiliny należy monitorować pod kątem objawów toksyczności³⁴.

Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna) – flukonazol może zwiększać stężenie tych leków w osoczu i powodować neurotoksyczność poprzez hamowanie CYP3A4³⁵.

Witamina A – opisano przypadek pacjenta leczonego kwasem all-trans-retinowym (witamina A) i flukonazolem, u którego wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN (guzy rzekome mózgu), które ustąpiły po odstawieniu flukonazolu³⁶.

Worykonazol – jednoczesne stosowanie flukonazolu i worykonazolu zwiększa Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% i 79%. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych worykonazolu³⁷.

Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74% poprzez zmniejszenie jej klirensu o około 45%. Okres półtrwania zydowudyny wydłuża się o około 128%. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych zydowudyny i rozważyć zmniejszenie jej dawki³⁸.

Azytromycyna – nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między flukonazolem a azytromycyną³⁹.

Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 50 mg nie wpływa na stężenie hormonów, natomiast dawka 200 mg zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Stosowanie flukonazolu w tych dawkach nie wpływa istotnie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych⁴⁰.

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Flukonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy azoli, który metabolizowany jest głównie w wątrobie. Jednoczesne spożywanie alkoholu etylowego podczas terapii flukonazolem może prowadzić do następujących interakcji:

1. Zwiększone obciążenie wątroby – zarówno alkohol, jak i flukonazol są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do zwiększonego obciążenia tego narządu i potencjalnie nasilać hepatotoksyczność. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby⁴¹.
2. Potencjalne nasilenie działań niepożądanych – alkohol może nasilać działania niepożądane flukonazolu, takie jak nudności, wymioty, bóle głowy czy zawroty głowy.
3. Wpływ na metabolizm alkoholu – flukonazol jako inhibitor enzymów cytochromu P450 może teoretycznie wpływać na metabolizm alkoholu, choć brak jest jednoznacznych danych klinicznych potwierdzających ten efekt.
4. Działanie dysuflirampodobne – w przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwgrzybiczych (np. metronidazol), flukonazol nie wykazuje typowego działania dysuflirampodobnego (reakcja objawiająca się zaczerwienieniem, bólami głowy, nudnościami, wymiotami przy spożyciu alkoholu).

Ze względów bezpieczeństwa i aby uniknąć potencjalnych interakcji, zaleca się ograniczenie spożywania alkoholu podczas terapii flukonazolem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni całkowicie unikać alkoholu podczas leczenia tym lekiem.

Tabela interakcji flukonazolu