Właściwości farmakodynamiczne flukonazolu

Flukonazol należy do grupy leków przeciwgrzybiczych, sklasyfikowanych jako pochodne triazolu (kod ATC: J02AC01). Jest substancją czynną preparatu Fluconazole Polfarmex, dostępnego w tabletkach o mocy 50 mg, 100 mg, 150 mg oraz 200 mg. ¹

Mechanizm działania

Główny mechanizm działania flukonazolu polega na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, co stanowi kluczowe ogniwo w biosyntezie ergosterolu komórki grzyba. W wyniku tego procesu dochodzi do nagromadzenia 14 alfa-metylosteroli, co koreluje z utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów i determinuje przeciwgrzybicze działanie leku. Istotną cechą flukonazolu jest jego wysoka selektywność wobec cytochromów P450 w komórkach grzybów w porównaniu do cytochromów P450 występujących w komórkach ssaków. ²

Wpływ na układ hormonalny

Przeprowadzone badania kliniczne wykazały, że flukonazol w dawce 50 mg/dobę, stosowany przez 28 dni, nie wpływał na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani na poziom steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Co więcej, dawki od 200 do 400 mg/dobę nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów, ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem potwierdziły, że flukonazol stosowany w pojedynczej dawce lub w dawkach wielokrotnych po 50 mg nie wpływa na metabolizm fenazonu. ³

Spektrum przeciwgrzybicze

Badania wrażliwości in vitro wykazały, że flukonazol charakteryzuje się skutecznym działaniem przeciwgrzybiczym wobec najczęściej występujących klinicznie szczepów Candida, w tym:

• Candida albicans – główny patogen drożdżakowy wywołujący zakażenia u ludzi
• Candida parapsilosis – często izolowany z zakażeń związanych z cewnikami
• Candida tropicalis – patogen powodujący ciężkie zakażenia systemowe

W przypadku Candida glabrata obserwuje się zróżnicowaną wrażliwość na flukonazol, natomiast szczepy Candida krusei wykazują naturalną oporność na ten lek. ⁴

Spektrum działania flukonazolu obejmuje również inne ważne klinicznie patogeny grzybicze, takie jak:

• Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii – patogeny wywołujące kryptokokozę, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
• Endemiczne pleśni:
  • Blastomyces dermatiditis – czynnik etiologiczny blastomykozy
  • Coccidioides immitis – powodujący kokcydioidomykozę
  • Histoplasma capsulatum – wywołujący histoplazmozę
  • Paracoccidioides brasiliensis – odpowiedzialny za parakokacydioidomykozę

⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Badania prowadzone na modelach zwierzęcych pozwoliły na ustalenie korelacji między wartościami minimalnego stężenia hamującego (MIC) a skutecznością przeciwgrzybiczą wobec zakażeń wywoływanych przez Candida spp. w warunkach eksperymentalnych. Istotną obserwacją wynikającą z badań klinicznych jest niemal liniowa zależność (1:1) pomiędzy polem pod krzywą stężenia w czasie (AUC) a zastosowaną dawką flukonazolu. ⁶

Stwierdzono również bezpośrednią zależność między parametrem AUC a dawką leku, co przekłada się na korzystną odpowiedź kliniczną w przypadku kandydozy jamy ustnej oraz, w pewnym stopniu, kandydemii. Należy podkreślić, że prawdopodobieństwo wyleczenia jest znacznie mniejsze w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy charakteryzujące się wysokimi wartościami MIC dla flukonazolu. ⁷

Mechanizmy oporności

Szczepy Candida spp. wykształciły szereg mechanizmów warunkujących oporność na azolowe leki przeciwgrzybicze, w tym na flukonazol. Szczepy grzybów, u których rozwinął się jeden lub więcej z tych mechanizmów, charakteryzują się wysokimi wartościami minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla flukonazolu, co wpływa negatywnie na skuteczność leku zarówno in vitro, jak i w warunkach klinicznych. ⁸

W praktyce klinicznej obserwowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, które często charakteryzują się wrodzoną opornością na flukonazol (np. Candida krusei). W takich przypadkach konieczne może być zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej. ⁹

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Europejski Komitet ds. Oznaczania Wrażliwości na Leki Przeciwdrobnoustrojowe – Podkomisja ds. Oznaczania Wrażliwości na Leki Przeciwgrzybicze (EUCAST-AFST) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida. Interpretacja opiera się na analizie danych farmakodynamiczno-farmakokinetycznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej. ¹⁰

Stężenia graniczne podzielono w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów, głównie na podstawie danych PK/PD i niezależnie od rozkładu MIC. Uwzględniono również stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze. ¹¹

Objaśnienia do tabeli:
S = Wrażliwe, R = Oporne
A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.
— = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
¹²