Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib, substancja czynna preparatu Dasatinib Viatris, wchodzi w liczne istotne klinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi. Mechanizmy tych interakcji obejmują głównie wpływ na metabolizm zależny od cytochromu P450, szczególnie izoenzymu CYP3A4, zmiany w absorpcji leku zależne od pH, a także możliwe interakcje na poziomie wiązania z białkami osocza. Znajomość tych interakcji jest niezbędna dla optymalnego i bezpiecznego stosowania dazatynibu w praktyce klinicznej.¹

Substancje czynne zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Badania in vitro potwierdziły, że dazatynib jest substratem enzymu CYP3A4. Jednoczesne podawanie leków będących silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na dazatynib. Do silnych inhibitorów CYP3A4, których należy unikać podczas terapii dazatynibem, zaliczamy m.in. ketokonazol, itrakonazol, erytromycynę, klarytromycynę, rytonawir i telitromycynę. Należy również unikać spożywania soku grejpfrutowego, który zawiera naturalne inhibitory CYP3A4. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków z dazatynibem, należy rozważyć modyfikację dawkowania.²

Warto również zauważyć, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Mimo że nie przeprowadzono badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami, potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie powinny być brane pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu takich leków.³

Substancje czynne zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Leki indukujące aktywność CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu poprzez przyspieszenie jego metabolizmu. Wykazano, że ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, podawana w dawce 600 mg wieczorem przez 8 dni, zmniejsza pole pod krzywą (AUC) dazatynibu aż o 82%. Podobny efekt mogą wykazywać inne induktory CYP3A4, takie jak deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital oraz preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum).⁴

U pacjentów wymagających terapii ryfampicyną lub innymi silnymi induktorami CYP3A4 zaleca się rozważenie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym. Wyjątkiem jest deksametazon, który jest słabym induktorem CYP3A4 i można go stosować jednocześnie z dazatynibem, mimo że może zmniejszyć AUC dazatynibu o około 25%, co prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁵

Leki wpływające na pH żołądka

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH, dlatego leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego mogą istotnie wpływać na jego biodostępność. Przewlekłe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez antagonistów receptora histaminowego H₂ (np. famotydyna) lub inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) może znacząco zmniejszać ekspozycję na dazatynib.⁶

Badania wykazały, że podanie famotydyny 10 godzin przed jednorazową dawką dazatynibu zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%. Podobnie, stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg przez 4 dni przed podaniem dazatynibu zmniejszało wartość AUC o 43% i Cmax o 42%.⁷

W przypadku pacjentów leczonych dazatynibem, którzy wymagają zmniejszenia kwaśności soku żołądkowego, zaleca się stosowanie leków zobojętniających zamiast antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej. Należy jednak zachować odpowiedni odstęp czasowy pomiędzy podaniem leku zobojętniającego a dazatynibu.⁸

Badania wykazały, że równoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z dazatynibem zmniejszało AUC pojedynczej dawki dazatynibu o 55% i Cmax o 58%. Jednakże, gdy leki zobojętniające podawano 2 godziny przed lub po dawce dazatynibu, nie obserwowano istotnych zmian w jego stężeniu. Dlatego zaleca się, aby leki zobojętniające podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁹

Wpływ dazatynibu na stężenie innych leków

Dazatynib może zwiększać ekspozycję na leki będące substratami CYP3A4. W badaniu na zdrowych ochotnikach wykazano, że dazatynib w dawce 100 mg zwiększał ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4) – AUC wzrosło o 20%, a Cmax o 37%. Efekt ten może być jeszcze silniejszy przy wielokrotnym podaniu dazatynibu.¹⁰

Szczególną ostrożność należy zachować stosując dazatynib jednocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydil lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).¹¹

Dane z badań in vitro wskazują również na możliwe ryzyko interakcji dazatynibu z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony (np. pioglitazon, rosiglitazon), które są stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2.¹²

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem. Jednakże, zważywszy na metabolizm dazatynibu przy udziale izoenzymu CYP3A4, należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne.

Alkohol w zależności od dawki i czasu ekspozycji może działać jako induktor lub inhibitor CYP3A4. Ostre spożycie alkoholu (jednorazowe) może hamować metabolizm dazatynibu poprzez konkurencyjne hamowanie CYP3A4, potencjalnie zwiększając stężenie dazatynibu w osoczu i ryzyko działań niepożądanych. Z kolei przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować CYP3A4, prowadząc do zwiększonego metabolizmu dazatynibu i potencjalnie zmniejszonej skuteczności terapeutycznej.

Ponadto, zarówno dazatynib jak i alkohol mogą wpływać na funkcję wątroby, co może prowadzić do dodatkowego obciążenia tego narządu i zwiększenia ryzyka hepatotoksyczności. Pacjenci z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być szczególnie narażeni na takie interakcje.

Z uwagi na brak jednoznacznych danych i potencjalne ryzyko interakcji, pacjentom leczonym dazatynibem zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu, a w przypadku zaawansowanej choroby wątroby lub innych czynników ryzyka hepatotoksyczności, całkowitą abstynencję od alkoholu podczas terapii.

Tabela interakcji lekowych z dazatynibem

Interakcje u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji lekowych dazatynibu przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Profil interakcji u dzieci i młodzieży może różnić się od obserwowanego u dorosłych ze względu na różnice w farmakokinetyce, co należy uwzględnić przy stosowaniu dazatynibu w populacji pediatrycznej.¹³