Właściwości farmakodynamiczne

Dazatynib należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EA02. Jest to substancja czynna o złożonym mechanizmie działania, wykazująca znaczącą aktywność w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL).¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Dazatynib wykazuje wielokierunkowy mechanizm działania przeciwnowotworowego. Jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Co istotne, związek ten łączy się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. Poza hamowaniem kinazy BCR-ABL, dazatynib jednocześnie hamuje aktywność kinaz z rodziny SRC oraz innych wybranych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinaz receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ.²

Aktywność in vitro i in vivo

W badaniach in vitro dazatynib wykazuje aktywność przeciwnowotworową w liniach komórek białaczkowych reprezentujących zarówno warianty wrażliwe, jak i oporne na imatynib. Badania przedkliniczne dostarczyły dowodów, że dazatynib może przełamywać różne mechanizmy oporności na imatynib, w tym:

• zwiększoną ekspresję BCR-ABL
• mutacje domeny kinazy BCR-ABL
• aktywację alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową

Warto podkreślić, że dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych, co może być kluczowe dla jego skuteczności w przełamywaniu oporności.³

W badaniach in vivo z wykorzystaniem mysiego modelu CML wykazano, że dazatynib zapobiega progresji przewlekłej fazy CML do fazy blastycznej. Dodatkowo, lek wydłużał czas przeżycia myszy z komórkami CML pochodzącymi od pacjentów, umiejscowionymi w różnych lokalizacjach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym. Dane te sugerują potencjalną skuteczność dazatynibu również w przypadku zajęcia OUN.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozwój kliniczny – badania kliniczne

Skuteczność kliniczna dazatynibu została potwierdzona w szeregu badań klinicznych:

• Badania I fazy wykazały odpowiedzi hematologiczne i cytogenetyczne u pierwszych 84 pacjentów z CML w różnych fazach oraz Ph+ ALL, przy czym odpowiedzi te były trwałe u obserwowanych pacjentów (do 27 miesięcy).⁵
• Cztery otwarte badania kliniczne II fazy bez grupy kontrolnej przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności dazatynibu u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, akceleracji lub mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego, u których wystąpiła oporność lub nietolerancja imatynibu.⁶
• Przeprowadzono także nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. Początkowa dawka dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na dobę, z możliwością dostosowania dawki w celu poprawy skuteczności lub opanowania toksyczności.⁷
• Dwa randomizowane, otwarte badania III fazy oceniały skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do dazatynibu podawanego dwa razy na dobę.⁸
• Przeprowadzono również otwarte, randomizowane, porównawcze badanie III fazy u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej.⁹

Łącznie badaniami klinicznymi objęto 2712 pacjentów, wśród których 23% stanowiły osoby w wieku ≥ 65 lat, a 5% w wieku ≥ 75 lat.¹⁰

Skuteczność u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność dazatynibu u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej było międzynarodowe, otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane, porównawcze badanie III fazy, w którym porównywano skuteczność dazatynibu w dawce 100 mg raz na dobę z imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę.¹¹

Punkty końcowe i metodologia badania

W badaniu zdefiniowano następujące punkty końcowe:

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: procent potwierdzonej całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (cCCyR) w ciągu 12 miesięcy.
• Drugorzędowe punkty końcowe: czas trwania cCCyR (miara trwałości odpowiedzi), czas do wystąpienia cCCyR, odsetek chorych z większą odpowiedzią molekularną (MMR), czas do wystąpienia MMR, czas przeżycia wolny od progresji (PFS) i całkowite przeżycie (OS).
• Inne istotne wyniki: odsetek chorych z CCyR i z całkowitą odpowiedzią molekularną (CMR).¹²

Charakterystyka pacjentów

W badaniu wzięło udział 519 pacjentów: 259 przydzielonych do grupy otrzymującej dazatynib i 260 do grupy otrzymującej imatynib. Charakterystyka wyjściowa pacjentów była dobrze zrównoważona między obiema grupami:

• Wiek: mediana wieku wynosiła 46 lat w grupie dazatynibu i 49 lat w grupie imatynibu; 10% i 11% pacjentów stanowiły osoby w wieku ≥ 65 lat.
• Płeć: kobiety stanowiły 44% pacjentów w grupie dazatynibu i 37% w grupie imatynibu.
• Rasa: 51% i 55% stanowili pacjenci rasy kaukaskiej, a 42% i 37% rasy azjatyckiej, odpowiednio w grupie dazatynibu i imatynibu.

Rozkład pacjentów według skali Hasforda był podobny w obu grupach: niskie ryzyko (33% i 34%), pośrednie ryzyko (48% i 47%) oraz wysokie ryzyko (19% i 19%).¹³

Okres obserwacji i utrzymanie leczenia

Wyniki analizowano w różnych punktach czasowych:

• Po 12 miesiącach obserwacji 85% pacjentów z grupy dazatynibu i 81% z grupy imatynibu wciąż otrzymywało leczenie pierwszej linii. Zaprzestanie leczenia z powodu progresji wystąpiło u 3% pacjentów leczonych dazatynibem i 5% pacjentów leczonych imatynibem.¹⁴
• Po 60 miesiącach obserwacji 60% pacjentów z grupy dazatynibu i 63% z grupy imatynibu kontynuowało leczenie pierwszej linii. Zaprzestanie leczenia z powodu progresji odnotowano u 11% pacjentów leczonych dazatynibem i 14% pacjentów leczonych imatynibem.¹⁵

Wyniki skuteczności klinicznej

Odpowiedź cytogenetyczna

W ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia potwierdzoną całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (cCCyR) osiągnięto u statystycznie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej dazatynib (76,8%) w porównaniu do grupy otrzymującej imatynib (66,2%), p<0,007. Skuteczność dazatynibu wykazano konsekwentnie w różnych podgrupach, w tym dotyczących wieku, płci i stopnia ryzyka wg skali Hasforda przed rozpoczęciem leczenia.¹⁶

Wskaźniki odpowiedzi cytogenetycznej (cCCyR) w kolejnych punktach czasowych kształtowały się następująco:

Powyższe dane wskazują na szybsze uzyskiwanie odpowiedzi cytogenetycznej w grupie leczonej dazatynibem, przy utrzymującej się wyższej skuteczności również w dłuższym okresie obserwacji.¹⁷

Odpowiedź molekularna

Większa odpowiedź molekularna (MMR), definiowana jako współczynnik BCR-ABL ≤ 0,1% w oznaczeniu metodą RQ-PCR w próbkach krwi obwodowej ze standaryzacją zgodnie ze skalą międzynarodową, była konsekwentnie wyższa u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem. Wskaźniki MMR kształtowały się następująco:

Powyższe dane wskazują na szybsze i głębsze odpowiedzi molekularne w grupie leczonej dazatynibem w porównaniu z grupą leczoną imatynibem, przy utrzymującej się przewadze w całym okresie obserwacji.¹⁸

Czas do uzyskania odpowiedzi

Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi była istotnie krótsza w grupie leczonej dazatynibem:

• Czas do cCCyR: po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosił 3,1 miesiąca w grupie dazatynibu i 5,8 miesiąca w grupie imatynibu.
• Czas do MMR: po 60-miesięcznym okresie obserwacji wynosił 9,3 miesiąca w grupie dazatynibu i 15,0 miesięcy w grupie imatynibu.¹⁹

Głęboka odpowiedź molekularna

Odsetek pacjentów osiągających bardzo głębokie odpowiedzi molekularne był również wyższy w grupie leczonej dazatynibem:

• Odpowiedź MR4.0 (współczynnik BCR-ABL ≤ 0,01%, zmniejszenie 4-log): 54,1% w porównaniu do 45% w grupie imatynibu.
• Odpowiedź MR4.5 (współczynnik BCR-ABL ≤ 0,0032%, zmniejszenie 4,5-log): 44% w porównaniu do 34% w grupie imatynibu.²⁰

Odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź MR4.5 w poszczególnych punktach czasowych kształtował się następująco:

Analiza wskaźników MR4.5 w czasie wykazała, że były one stale wyższe wśród pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi imatynibem, a różnica pogłębiała się wraz z wydłużaniem czasu obserwacji.²¹