Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Profil bezpieczeństwa dazatynibu został szczegółowo oceniony w szeregu badań nieklinicznych, zarówno in vitro jak i in vivo, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt: myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Wyniki tych badań dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi.¹

Toksyczność pierwotna w badaniach nieklinicznych

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano trzy główne układy narządowe szczególnie wrażliwe na działanie dazatynibu:

• Układ pokarmowy – stanowił główny narząd docelowy toksyczności u szczurów i małp; toksyczność jelitowa była czynnikiem ograniczającym dawkę u obu tych gatunków²
• Układ krwiotwórczy – u szczurów obserwowano zmiany parametrów krwinek czerwonych (od nieznacznych do umiarkowanych) z towarzyszącymi zmianami w szpiku kostnym; podobne zmiany, ale o mniejszym nasileniu, występowały u małp³
• Układ limfatyczny – u szczurów obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy, a także zmniejszenie masy organów limfatycznych⁴

Co istotne, zmiany obserwowane w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu podawania leku, co wskazuje na potencjalną odwracalność tych efektów również u pacjentów.⁵

Wpływ na układ moczowy

W badaniach na małpach otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy, zmiany w nerkach ograniczały się do zwiększenia mineralizacji śródmiąższowej. Jest to istotna obserwacja w kontekście długotrwałego stosowania leku.⁶

Wpływ na hemostazę i krzepnięcie krwi

W badaniach oceniających wpływ dazatynibu na proces krzepnięcia krwi i hemostazę zaobserwowano, że:

• W badaniu oceniającym ostrą toksyczność po jednorazowym podaniu doustnym u małp wystąpił krwotok skórny⁷
• Nie stwierdzono podobnych objawów krwotocznych w badaniach wielokrotnego dawkowania u małp i szczurów⁸
• U szczurów, dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro oraz wydłużał czas krwawienia in vivo, ale nie powodował samoistnych krwotoków⁹

Wpływ na repolaryzację komór serca

Badania elektrofizjologiczne nad potencjalnym wpływem dazatynibu na czynność elektryczną serca wykazały, że:

• W badaniach in vitro dazatynib wykazywał działanie na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego, co wskazywało na potencjalne ryzyko wydłużenia czasu repolaryzacji komór (odstępu QT)¹⁰
• Jednak w badaniu in vivo na małpach w stanie świadomości, którym podano jednorazową dawkę dazatynibu, z zastosowaniem telemetrycznego monitorowania EKG, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych nieprawidłowości w zapisie elektrokardiograficznym¹¹

Ocena potencjału genotoksycznego

W kompleksowej ocenie potencjału genotoksycznego dazatynibu uzyskano następujące wyniki:

• Brak działania mutagennego w teście Amesa przeprowadzonym na komórkach bakteryjnych in vitro¹²
• Brak genotoksyczności w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów¹³
• Działanie klastogenne (powodujące uszkodzenia chromosomów) w warunkach in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)¹⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania dotyczące wpływu dazatynibu na rozród i rozwój płodu dostarczyły istotnych danych:

• Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic szczurów w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego¹⁵
• Przy dawkach podobnych do stosowanych u ludzi, dazatynib indukował obumieranie płodów¹⁶
• W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował obumieranie embrionów oraz zmniejszenie liczebności miotów u szczurów, a także zmiany kośćca płodu zarówno u szczurów, jak i u królików¹⁷
• Efekty teratogenne występowały przy dawkach niewywołujących toksyczności u matek, co świadczy o selektywnej toksyczności dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy¹⁸
• Wpływ dazatynibu na płodność kobiet i mężczyzn pozostaje nieznany¹⁹

Działanie immunosupresyjne i fototoksyczność

W badaniach oceniających wpływ dazatynibu na układ immunologiczny oraz potencjalną fototoksyczność wykazano, że:

• U myszy dazatynib powodował immunosupresję zależną od dawki, którą można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub zmianę schematu dawkowania²⁰
• Dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne w testach in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego²¹
• Brak działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu bezwłosym myszom dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż występujące u ludzi przy zalecanych dawkach leczniczych (na podstawie AUC)²²

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy dazatynibu został oceniony w dwuletnim badaniu na szczurach, którym podawano lek doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Najważniejsze ustalenia obejmują:

• Ekspozycja w osoczu (AUC) po zastosowaniu największej dawki była zasadniczo równoważna ekspozycji u ludzi przy zalecanych dawkach początkowych 100-140 mg na dobę²³
• Zaobserwowano statystycznie istotny wzrost częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki dazatynibu²⁴
• U samców otrzymujących małe dawki zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty²⁵
• Znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest jednoznacznie określone²⁶

Podsumowując, przedkliniczne badania bezpieczeństwa dazatynibu dostarczyły kompleksowych danych dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Najważniejsze obszary zagrożenia obejmują toksyczność dotyczącą układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego, potencjalne działanie teratogenne oraz możliwe działanie rakotwórcze. Większość obserwowanych efektów toksycznych była odwracalna, co stanowi istotną informację w kontekście klinicznym, natomiast szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu dazatynibu u kobiet w ciąży ze względu na wykazane działanie teratogenne i toksyczne w stosunku do płodu.²⁷