Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dasatinib Viatris

Stosowanie produktu leczniczego Dasatinib Viatris wymaga ścisłego przestrzegania specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności ze względu na jego mechanizm działania oraz możliwe działania niepożądane. Poniżej przedstawiono najistotniejsze informacje, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów tym lekiem.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza ryzyko istotnych klinicznie interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami metabolizowanymi przez ten enzym lub wpływającymi na jego aktywność.²

Należy zwrócić szczególną uwagę na następujące rodzaje interakcji:

• Silne inhibitory CYP3A4 (takie jak ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna czy sok grejpfrutowy) mogą zwiększać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków u pacjentów przyjmujących Dasatinib Viatris.³
• Induktory CYP3A4 (takie jak deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital czy produkty zawierające ziele dziurawca) mogą znacząco zmniejszać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów leczonych dazatynibem należy stosować alternatywne leki o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴
• Substraty CYP3A4 – dazatynib może zwiększać ekspozycję na substraty tego enzymu. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl czy alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).⁵
• Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej, leki zawierające wodorotlenek aluminium/magnezu) mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 ani inhibitorów pompy protonowej. Leki zawierające wodorotlenek aluminium/magnezu powinny być podawane co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁶

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Na podstawie badań farmakokinetycznych wykazano, że pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową dazatynibu. Jednak ze względu na ograniczenia tych badań, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania Dasatinib Viatris u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁷

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Objawy te występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Zalecenia dotyczące monitorowania morfologii krwi:

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii – badanie morfologii krwi z rozmazem (CBC) należy wykonywać co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• U dorosłych oraz dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej – badanie CBC należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁰
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią – badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów.¹¹

Należy pamiętać, że zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹²

Krwawienie

U pacjentów leczonych dazatynibem mogą wystąpić powikłania krwotoczne o różnym stopniu nasilenia. W badaniach klinicznych obserwowano następujące zdarzenia:

• U 5 pacjentów (1%) z CML w fazie przewlekłej odnotowano krwawienie stopnia 3. lub 4.¹³
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów (w jednym przypadku zakończyło się zgonem i było związane z małopłytkowością stopnia 4.).¹⁴
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i często wymagało przerwania leczenia oraz podania preparatów krwi.¹⁵
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej.¹⁶

Większość ciężkich działań niepożądanych związanych z krwawieniem była zazwyczaj powiązana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Co istotne, badania in vitro i in vivo sugerują, że dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi.¹⁷

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie leków hamujących czynność płytek krwi lub leków przeciwzakrzepowych.¹⁸

Retencja płynów

Leczenie dazatynibem może prowadzić do retencji płynów o różnym nasileniu. W badaniach klinicznych obserwowano:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) stosujących dazatynib i u 2 pacjentów (1%) stosujących imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.¹⁹
• Wśród pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, ciężka retencja płynów wystąpiła u 6% pacjentów otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce.²⁰
• W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz wysięk osierdziowy u 1% pacjentów.²¹
• Niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów.²²

U pacjentów z objawami przypominającymi wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać badanie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.²³

Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, za pomocą leków moczopędnych i krótkotrwałych kursów glikokortykosteroidów.²⁴

Ryzyko związane z wiekiem: U pacjentów w wieku 65 lat i starszych prawdopodobieństwo wystąpienia wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest większe niż u młodszych pacjentów i wymagają oni dokładniejszego monitorowania.²⁵

Należy odnotować, że u pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej zaobserwowano również przypadki chłonkotoku.²⁶

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP zgłaszano zarówno po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, jak i po dłuższym czasie terapii (ponad rok).²⁷

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić pacjenta pod kątem objawów podstawowej choroby sercowo-płucnej.²⁸
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia. Należy również rozważyć wykonanie badania echokardiograficznego u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc.²⁹
• U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić możliwe przyczyny, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach.³⁰
• Podczas diagnostyki należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych.³¹
• Jeśli nie stwierdza się innej przyczyny objawów lub nie następuje poprawa po przerwaniu leczenia/zmniejszeniu dawki, należy rozważyć diagnozę TNP.³²
• Diagnozowanie powinno odbywać się zgodnie ze standardowymi wytycznymi.³³
• W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.³⁴

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem po zaprzestaniu leczenia obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych.³⁵

Wydłużenie odstępu QT

Badania in vitro wykazały, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³⁶ W badaniach klinicznych zaobserwowano:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60-miesięcznej obserwacji, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) zarówno w grupie stosującej dazatynib, jak i imatynib.³⁷
• Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem.³⁸
• QTcF > 500 msec odnotowano u jednego pacjenta (<1%) w każdej z badanych grup.³⁹
• W badaniach II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc wynosiła 4-6 msec, a górny 95% przedział ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił <7 msec.⁴⁰
• U 15 pacjentów (1%) z 2182 z opornością/nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane, a u 21 pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec.⁴¹

Dazatynib należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub u których może dojść do jego wydłużenia. Dotyczy to pacjentów z:

• hipokalemią lub hipomagnezemią
• wrodzonym wydłużeniem odstępu QT
• przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT
• otrzymujących duże dawki skumulowane antracykliny⁴²

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem konieczne jest skorygowanie hipokalemii i hipomagnezemii.⁴³

Działania niepożądane związane z sercem

W badaniach klinicznych dazatynibu u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej obserwowano działania niepożądane związane z sercem, takie jak:

• zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• wysięk osierdziowy
• zaburzenia rytmu serca
• kołatanie serca
• wydłużenie odstępu QT
• zawał serca (w tym zakończony zgonem)⁴⁴

Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie.⁴⁵

Pacjentów z czynnikami ryzyka (nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.⁴⁶

W przypadku wystąpienia tych objawów zaleca się:

1. Przerwanie podawania dazatynibu
2. Rozważenie alternatywnego, swoistego leczenia CML
3. Po powrocie pacjenta do zdrowia, wykonanie oceny czynnościowej przed wznowieniem podawania leku⁴⁷

Dazatynib można podać ponownie w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w zmniejszonej dawce w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.).⁴⁸

Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych dazatynibu.⁴⁹

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, były związane z przypadkami mikroangiopatii zakrzepowej (TMA).⁵⁰

Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy:

1. Przerwać leczenie dazatynibem
2. Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
3. Nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13⁵¹

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby, piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.⁵²

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Przed rozpoczęciem leczenia produktem Dasatinib Viatris należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV.⁵³
• Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B.⁵⁴
• Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia produktem Dasatinib Viatris powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV podczas całego leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.⁵⁵

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży zaobserwowano działania niepożądane związane z terapią dazatynibem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju:

• U pacjentów z Ph+ CML CP z opornością/nietolerancją imatynibu lub dotychczas nieleczonych – po co najmniej 2 latach leczenia, zdarzenia niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, w tym jedno o nasileniu ciężkim (opóźnienie wzrostu stopnia 3). Zaobserwowane przypadki obejmowały: opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię.⁵⁶
• U dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią – po maksymalnie 2 latach leczenia, zdarzenia niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta (osteopenia stopnia 1).⁵⁷
• U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem zaobserwowano opóźnienie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia obserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub innymi nieprawidłowościami w parametrach laboratoryjnych.⁵⁸

Ze względu na powyższe obserwacje zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem.⁵⁹

Substancje pomocnicze

Produkt Dasatinib Viatris zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶⁰

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁶¹

Zawartość laktozy jednowodnej w poszczególnych tabletkach