Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne dazatynibu na podstawie badań przeprowadzonych u 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz 84 pacjentów. Analiza obejmuje kluczowe parametry warunkujące efektywność terapeutyczną przy stosowaniu produktu leczniczego Dasatinib Viatris.¹

Wchłanianie

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu. Zwiększenie ekspozycji na lek, mierzone jako średnia wartość AUCτ, jest w przybliżeniu proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg podawanych dwa razy na dobę.²

Spożywanie posiłków ma wpływ na wchłanianie leku. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że:

• Posiłek bogatotłuszczowy spożyty 30 minut przed przyjęciem pojedynczej dawki 100 mg dazatynibu powoduje 14% wzrost średniej wartości AUC³
• Posiłek ubogotłuszczowy podany 30 minut przed dawką dazatynibu prowadzi do 21% wzrostu średniej wartości AUC⁴

Należy podkreślić, że obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny, co oznacza, że zmiany te nie mają znaczącego wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia.⁵

Dystrybucja

Dazatynib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą 2505 l, przy współczynniku zmienności CV% 93%. Ta wartość wskazuje na szerokie rozprowadzanie leku w przestrzeni pozanaczyniowej.⁶

Badania in vitro wykazały, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%, co może wpływać na jego biodostępność i interakcje z innymi lekami.⁷

Metabolizm

Dazatynib podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka przy udziale wielu enzymów. W badaniach z użyciem znakowanego węglem [14C] dazatynibu w dawce 100 mg u zdrowych ochotników, zaobserwowano, że lek w postaci niezmienionej stanowił jedynie 29% całkowitej radioaktywności krążącej w osoczu.⁸

Analizy stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności biologicznej in vitro wskazują, że metabolity nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych leku. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4, co ma znaczenie przy rozważaniu potencjalnych interakcji lekowych.⁹

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania (t½) dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%), co świadczy o znacznej zmienności międzyosobniczej w procesach eliminacji leku.¹⁰

Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku znakowanego węglem [14C], około 89% dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy czym:¹¹

• 85% radioaktywności stwierdzano w kale
• 4% radioaktywności stwierdzano w moczu

Z całkowitej ilości wydalanego leku, dazatynib w postaci niezmienionej stanowił zaledwie 0,1% wydalanego z moczem i 19% wydalanego z kałem. Pozostałą część stanowiły metabolity.¹²

Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek

Przeprowadzono badania oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym. Badanie obejmowało:¹³

• 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby – dawka 50 mg
• 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – dawka 20 mg
• Grupę kontrolną zdrowych osób – dawka 70 mg

Wyniki badania wykazały, że:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (po dostosowaniu do dawki 70 mg) były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby¹⁴
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (po dostosowaniu do dawki 70 mg) były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby¹⁵

W odniesieniu do funkcji nerek, należy zauważyć, że dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki, co sugeruje ograniczony wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leku.¹⁶

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono kompleksową ocenę farmakokinetyki dazatynibu u dzieci i młodzieży. Badania objęły łącznie 104 młodych pacjentów z białaczką lub guzami litymi, z czego:¹⁷

• 72 pacjentów otrzymywało produkt w postaci tabletek
• 32 pacjentów otrzymywało produkt w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej

W badaniu farmakokinetyki wykazano, że ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (parametry Cavg, Cmin i Cmax) była zbliżona u:¹⁸

• 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML)
• 16 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL)

Szczegółową ocenę farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzono u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub guzami litymi. Lek podawano w następujących schematach dawkowania:¹⁹

• Dawki od 60 do 120 mg/m² powierzchni ciała raz na dobę
• Dawki od 50 do 110 mg/m² powierzchni ciała dwa razy na dobę

Analiza połączonych danych z dwóch badań wykazała, że:²⁰

• Dazatynib był szybko wchłaniany
• Średnia wartość Tmax występowała po 0,5 do 6 godzin
• Średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i grup wiekowych

Stwierdzono, że farmakokinetyka dazatynibu u dzieci i młodzieży jest proporcjonalna do dawki – wraz ze zwiększeniem dawki obserwowano proporcjonalny wzrost ekspozycji na lek. Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce pomiędzy dziećmi a młodzieżą.²¹

Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC(0-T) i AUC(INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu była podobna u dzieci i młodzieży niezależnie od zastosowanego poziomu dawkowania.²²

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała (opisane dla tabletek w charakterystyce produktu) powinno zapewnić podobną ekspozycję jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m² powierzchni ciała. Te dane są istotne przy planowaniu zmiany postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.²³

Tabelaryczne zestawienie podstawowych parametrów farmakokinetycznych