Interakcje produktu leczniczego Aprepitant Sandoz z innymi produktami leczniczymi

Aprepitant Sandoz (125 mg/80 mg) wykazuje złożony profil interakcji, wynikający z jego oddziaływania na układ enzymatyczny cytochromu P450. Jest on substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4, a także induktorem CYP2C9. Podczas terapii tym lekiem początkowo dochodzi do zahamowania aktywności CYP3A4, natomiast po zakończeniu leczenia obserwuje się przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji. Warto podkreślić, że aprepitant najprawdopodobniej nie wchodzi w interakcję z białkiem transportującym glikoproteiną P, na co wskazuje brak interakcji z digoksyną.¹

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych

Hamowanie aktywności CYP3A4 przez aprepitant może prowadzić do zwiększenia stężeń w osoczu jednocześnie stosowanych substancji metabolizowanych przez ten enzym. W trakcie standardowego 3-dniowego schematu leczenia aprepitantem, całkowita ekspozycja na doustnie podawane substraty CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie. Spodziewany jest mniejszy wpływ na stężenia substratów CYP3A4 podawanych dożylnie.²

Interakcje całkowicie przeciwwskazane

Aprepitantu Sandoz nie wolno stosować jednocześnie z:

• Pimozydem – ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca
• Terfenadyną – lek wycofany z wielu rynków ze względu na ryzyko arytmii
• Astemizolem – możliwość wydłużenia odstępu QT
• Cyzaprydem – ryzyko kardiotoksyczności

Hamowanie aktywności CYP3A4 przez aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia tych substancji czynnych w osoczu, co może prowadzić do poważnych lub zagrażających życiu reakcji.³

Interakcje wymagające szczególnej ostrożności

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i doustnie podawanych substancji czynnych metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak:

• Cyklosporyna – lek immunosupresyjny
• Takrolimus – lek immunosupresyjny
• Syrolimus – lek immunosupresyjny
• Ewerolimus – lek immunosupresyjny
• Alfentanyl – silny opioidowy lek przeciwbólowy
• Diergotamina – lek przeciwmigrenowy
• Ergotamina – lek przeciwmigrenowy
• Fentanyl – silny opioidowy lek przeciwbólowy
• Chinidyna – lek antyarytmiczny

Ze względu na wąski indeks terapeutyczny tych leków, nawet umiarkowany wzrost ich stężenia może prowadzić do poważnych działań niepożądanych.⁴

Interakcje z kortykosteroidami

Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania z aprepitantem w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną doustną dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. W badaniach klinicznych aprepitant podawany według schematu 125 mg w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dniach od 2. do 5., zwiększał 2,2-krotnie wartość AUC deksametazonu w 1. i 5. dniu.⁵

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania z aprepitantem zwykle stosowaną dożylną dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 25%, a zwykle stosowaną doustną dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%. W badaniach klinicznych aprepitant w dawce 125 mg w skojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1. dniu i aprepitant w dawce 80 mg na dobę w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w dniach 2. i 3., zwiększał wartość AUC metyloprednizolonu 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu. Należy mieć na uwadze, że podczas ciągłego stosowania metyloprednizolonu, jego AUC może zmniejszyć się w późniejszych punktach czasowych (w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu stosowania aprepitantu) ze względu na pobudzenie aktywności CYP3A4 przez aprepitant. Efekt ten może być silniejszy w przypadku doustnego podawania metyloprednizolonu.⁶

Interakcje z chemioterapeutykami

W badaniach farmakokinetycznych aprepitant podawany w schemacie 125 mg w dniu 1. i 80 mg na dobę w dniach 2. i 3., nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu lub winorelbiny podawanej dożylnie w dniu 1. lub dniu 8. Jednak ze względu na silniejszy wpływ aprepitantu na farmakokinetykę doustnych substratów CYP3A4 w porównaniu do podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z doustnymi chemioterapeutykami metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Zaleca się dodatkowe monitorowanie pacjentów otrzymujących takie leki.⁷

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie objawów neurotoksyczności po jednoczesnym zastosowaniu aprepitantu z ifosfamidem. Efekt ten może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym z interakcją obu leków.⁸

Interakcje z immunosupresantami

Podczas 3-dniowego schematu leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią oczekuje się przejściowego umiarkowanego zwiększenia, a następnie łagodnego zmniejszenia ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Ze względu na krótki czas trwania schematu i ograniczone zmiany w ekspozycji zależne od czasu, nie zaleca się zmniejszenia dawki immunosupresantu podczas 3 dni jednoczesnego stosowania z aprepitantem.⁹

Interakcje z benzodiazepinami

Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu (125 mg/80 mg) z midazolamem lub innymi benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagę możliwość znaczącego zwiększenia stężenia tych leków w osoczu. W badaniach klinicznych aprepitant zwiększał wartość AUC midazolamu 2,3-krotnie w 1. dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu, gdy midazolam podawany był w pojedynczej dawce doustnej 2 mg.¹⁰

W badaniu z zastosowaniem midazolamu podawanego dożylnie, aprepitant zwiększył wartość AUC midazolamu o 25% w 4. dniu oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dniu i o 4% w 15. dniu. W innym badaniu, w którym midazolam podawano doustnie i dożylnie, aprepitant stosowany razem z ondansetronem i deksametazonem zmniejszał AUC podanego doustnie midazolamu o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu i o 17% w 22. dniu. Tych działań nie uznano za istotne klinicznie.¹¹

W dodatkowym badaniu, podanie aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg zwiększało wartość AUC midazolamu podawanego dożylnie 1,5-krotnie. Tego działania również nie uznano za istotne klinicznie.¹²

Pobudzenie aktywności enzymatycznej przez aprepitant

Aprepitant, jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji, może zmniejszać stężenia w osoczu substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu 3-dniowego kursu leczenia aprepitantem. W przypadku substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające, a najsilniejsze działanie obserwuje się po 3-5 dniach od zakończenia leczenia aprepitantem. Efekt ten utrzymuje się przez kilka dni, następnie powoli się zmniejsza i staje już nieznaczący klinicznie przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia.¹³

Doustne przyjmowanie aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni powoduje również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Brak jest danych dotyczących wpływu na aktywność izoenzymów CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych, które są metabolizowane przez CYP2C9.¹⁴

Interakcje z warfaryną

U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę należy ściśle kontrolować znormalizowany współczynnik protrombinowy (INR) podczas podawania aprepitantu i przez 2 tygodnie po każdym 3-dniowym kursie stosowania aprepitantu. W badaniach na zdrowych ochotnikach otrzymujących długotrwale warfarynę, podanie aprepitantu nie wpływało na wartość AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dniu, natomiast stwierdzono zmniejszenie o 34% stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substrat CYP2C9) oraz zmniejszenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenia leczenia aprepitantem.¹⁵

Interakcje z tolbutamidem

Aprepitant podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg/dobę w 2. i 3. dniu, zmniejszał wartość AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu i o 15% w 15. dniu, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg.¹⁶

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu aprepitantu możliwe jest istotne zmniejszenie skuteczności hormonalnej antykoncepcji. W trakcie leczenia aprepitantem i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej jego dawki należy stosować inne, niehormonalne dodatkowe metody zapobiegania ciąży.¹⁷

W badaniu klinicznym pojedyncze dawki doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawano jednocześnie z aprepitantem, ondansetronem i deksametazonem. W badaniu tym w okresie od 9. do 21. dnia stwierdzono zmniejszenie najmniejszych stężeń etynyloestradiolu o 64% i zmniejszenie najmniejszych stężeń noretyndronu o 60%.¹⁸

Interakcje z antagonistami 5-HT3

Badania kliniczne wykazały, że aprepitant nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu).¹⁹

Wpływ innych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne aprepitantu

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu z substancjami czynnymi hamującymi aktywność CYP3A4, takimi jak:

• Ketokonazol i inne azolowe leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe
• Telitromycyna
• Nefazodon
• Inhibitory proteazy stosowane w leczeniu HIV

Takie połączenie może spowodować kilkakrotne zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych.²⁰

Należy unikać jednoczesnego podawania aprepitantu z substancjami czynnymi silnie indukującymi CYP3A4, takimi jak:

• Ryfampicyna
• Fenytoina
• Karbamazepina
• Fenobarbital

Takie połączenie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności. Nie zaleca się również jednoczesnego podawania aprepitantu i produktów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum).²¹

Przykład interakcji – ketokonazol

W przypadku podania aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego schematu stosowania ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) w dawce 400 mg na dobę, wartość AUC aprepitantu zwiększyła się około 5-krotnie, a jego średni okres półtrwania w fazie końcowej zwiększył się około 3-krotnie.²²

Przykład interakcji – ryfampicyna

W przypadku podania aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego schematu stosowania ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) w dawce 600 mg na dobę, wartość AUC aprepitantu zmniejszyła się o 91%, a jego średni okres półtrwania w fazie końcowej zmniejszył się o 68%.²³

Interakcje Aprepitant Sandoz z alkoholem

Chociaż w dokumentacji produktu leczniczego Aprepitant Sandoz nie znajdują się bezpośrednie informacje dotyczące interakcji z alkoholem, należy mieć na uwadze następujące kwestie podczas rozważania jednoczesnego stosowania aprepitantu i alkoholu:

• Metabolizm wątrobowy – zarówno aprepitant, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może potencjalnie prowadzić do interakcji na poziomie enzymów wątrobowych, szczególnie CYP3A4.
• Działanie ośrodkowe – alkohol ma działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy, co może nasilać działania niepożądane aprepitantu, takie jak zmęczenie czy senność.
• Działanie na układ pokarmowy – alkohol może podrażniać błonę śluzową żołądka, co potencjalnie mogłoby zmniejszać skuteczność aprepitantu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom.

Ze względu na brak szczegółowych badań dotyczących interakcji aprepitantu z alkoholem, zaleca się ostrożność i najlepiej unikanie spożywania alkoholu podczas terapii tym lekiem, szczególnie w okresie aktywnego leczenia przeciwwymiotnego w trakcie chemioterapii.

Tabela interakcji z produktem leczniczym Aprepitant Sandoz