Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku: Aprepitant

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania aprepitantu pochodzą z szeregu badań nieklinicznych, które obejmowały ocenę farmakologiczną, toksyczność po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki, potencjał genotoksyczny, rakotwórczy oraz wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka, jednak należy zwrócić uwagę na pewne aspekty wynikające z różnic w ekspozycji systemowej między badanymi gatunkami a ludźmi.¹

Ekspozycja systemowa w badaniach na zwierzętach

Istotnym ograniczeniem w ekstrapolacji wyników badań na zwierzętach na ludzi jest fakt, że ekspozycja systemowa u gryzoni była podobna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u pacjentów otrzymujących terapeutyczne dawki aprepitantu (125 mg + 80 mg). Ten aspekt należy uwzględnić przy interpretacji danych dotyczących bezpieczeństwa, szczególnie w kontekście wpływu na reprodukcję.²

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach nad reprodukcją nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu aprepitantu przy ekspozycji odpowiadającej tej, która występuje u ludzi. Jednakże ze względu na wspomniane ograniczenia dotyczące ekspozycji, dane te nie pozwalają na pełną ocenę potencjalnego ryzyka dla ludzi w tym zakresie.³

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono również badania toksyczności na młodych osobnikach różnych gatunków, które dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnego wpływu aprepitantu na rozwijające się organizmy:

Badania na młodych szczurach

W badaniach na młodych szczurach, którym podawano aprepitant od 10. do 63. dnia po urodzeniu, zaobserwowano następujące efekty zależne od dawki:

• U samic dawki ≥250 mg/kg masy ciała podawane dwa razy na dobę powodowały przedwczesne otwarcie pochwy⁴
• U samców dawki ≥10 mg/kg masy ciała podawane dwa razy na dobę powodowały opóźnienie w separacji napletka⁵

Pomimo tych obserwacji, nie stwierdzono istotnych granic narażenia o znaczeniu klinicznym. Ponadto, badania nie wykazały zależnego od leczenia wpływu na:

• Kojarzenie się zwierząt w pary
• Płodność
• Przeżywalność zarodków/płodów
• Zmiany patologiczne w narządach rozrodczych

Powyższe wyniki sugerują, że obserwowane efekty rozwojowe nie przekładały się na długoterminowe zaburzenia funkcji rozrodczych.⁶

Badania na młodych psach

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych psach, którym podawano aprepitant od 14. do 42. dnia po urodzeniu, zaobserwowano następujące zmiany:

Podobnie jak w przypadku badań na szczurach, również w badaniach na psach nie stwierdzono granic narażenia na aprepitant o znaczeniu klinicznym.⁷

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Biorąc pod uwagę krótkotrwały charakter terapii aprepitantem, stosowanej zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, obserwacje z badań na młodych zwierzętach prawdopodobnie nie mają istotnego znaczenia klinicznego dla pacjentów poddawanych leczeniu tym preparatem.⁸

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Na podstawie kompleksowych badań przedklinicznych, aprepitant wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa. Konwencjonalne badania farmakologiczne, toksyczności po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki, genotoksyczności oraz kancerogenności nie wykazały istotnego ryzyka dla ludzi. Obserwowane efekty dotyczące układu rozrodczego u młodych zwierząt występowały przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną i prawdopodobnie nie są istotne przy krótkotrwałym stosowaniu leku zgodnie z zalecanym schematem dawkowania.⁹