Właściwości farmakokinetyczne aprepitantu

Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie. Przy zwiększaniu dawki obserwuje się zmniejszenie zarówno klirensu, jak i bezwzględnej biodostępności leku. Ta nieliniowość ma istotne implikacje kliniczne przy dostosowywaniu dawki leku u pacjentów.¹

Wchłanianie

Biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym zależy od dawki, przy czym średnia bezwzględna biodostępność wynosi 67% dla kapsułek 80 mg i 59% dla kapsułek 125 mg. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 4 godzinach od podania doustnego (tmax). Przyjmowanie leku ze standardowym posiłkiem (około 800 kcal) może zwiększyć wartość AUC aprepitantu maksymalnie o 40%, co jednak nie jest uznawane za zmianę istotną klinicznie.²

Nieliniowy charakter farmakokinetyki aprepitantu przejawia się w nieproporcjonalnym wzroście AUC0-∞ w stosunku do zwiększenia dawki. U młodych zdrowych osób dorosłych, zwiększenie AUC0-∞ było o 26% większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie pojedynczych dawek od 80 mg do 125 mg przyjmowanych po posiłku.³

W standardowym schemacie dawkowania (125 mg w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dniu), wartość AUC0-24godz (średnia ± odchylenie standardowe) wyniosła 19,6±2,5 μgh/ml w 1. dniu i 21,2±6,3 μgh/ml w 3. dniu. Wartości Cmax w tych dniach wyniosły odpowiednio 1,6±0,36 μg/ml i 1,4±0,22 μg/ml.⁴

Dystrybucja

Aprepitant charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym średnio 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi u ludzi około 66 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek.⁵

Metabolizm

Aprepitant podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Po dożylnym podaniu zdrowym młodym dorosłym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego 14C fosaprepitantu (proleku aprepitantu), w okresie 72 godzin po podaniu tylko około 19% radioaktywności odpowiadało niezmienionemu aprepitantowi, co świadczy o znaczącej obecności metabolitów w osoczu.⁶

W ludzkim osoczu zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu. Główny szlak metaboliczny obejmuje oksydację pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych. Powstałe metabolity wykazują jedynie słabe działanie farmakologiczne. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wskazują, że w metabolizmie aprepitantu uczestniczy głównie izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, a w mniejszym stopniu także CYP1A2 oraz CYP2C19.⁷

Wydalanie

Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity leku są wydalane z moczem oraz z kałem poprzez wydzielanie żółciowe. Po dożylnym podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 100 mg znakowanego 14C fosaprepitantu (proleku aprepitantu), 57% radioaktywności stwierdzano w moczu, a 45% w kale.⁸

Klirens osoczowy aprepitantu zależy od dawki i zmniejsza się wraz z jej zwiększeniem. W zakresie dawek terapeutycznych klirens wynosi około 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej (t½) wynosi około 9 do 13 godzin.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się zwiększoną ekspozycję na aprepitant w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Wartość AUC0-24godz po zastosowaniu standardowego schematu dawkowania (125 mg w 1. dniu, następnie 80 mg raz na dobę w dniach od 2. do 5.) była wyższa o 21% w 1. dniu i o 36% w 5. dniu w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Wartość Cmax była odpowiednio większa o 10% w 1. dniu i o 24% w 5. dniu. Różnice te nie są jednak uznawane za istotne klinicznie i nie wymagają modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku.¹⁰

Płeć

Obserwuje się różnice w farmakokinetyce aprepitantu związane z płcią pacjenta. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg, maksymalne stężenie (Cmax) aprepitantu jest o 16% większe u kobiet niż u mężczyzn. Z kolei okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% krótszy niż u mężczyzn, przy zachowaniu podobnego czasu tmax u obu płci. Różnice te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie wymagają dostosowania dawki w zależności od płci pacjenta.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie wpływają znacząco klinicznie na parametry farmakokinetyczne aprepitantu, dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane nie pozwalają na jednoznaczne wnioski dotyczące wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) na farmakokinetykę aprepitantu.¹²

Brak jest danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących stosowania aprepitantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).¹³

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach farmakokinetycznych aprepitant podawany był w pojedynczej dawce 240 mg pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) oraz pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagającym hemodializy.¹⁴

W porównaniu z osobami zdrowymi, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC0-∞ aprepitantu całkowitego (niezwiązanego i związanego z białkami) była niższa o 21%, a wartość Cmax o 32%. U pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie, wartość AUC0-∞ aprepitantu całkowitego była niższa o 42%, a Cmax o 32%. Ze względu na niewielkie zmniejszenie stopnia wiązania aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, wartości AUC dla farmakodynamicznie czynnego niezwiązanego aprepitantu nie różniły się istotnie między pacjentami z zaburzeniami czynności nerek a osobami zdrowymi.¹⁵

Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po podaniu dawki leku nie wpływała istotnie na parametry farmakokinetyczne aprepitantu – w dializacie stwierdzano mniej niż 0,2% podanej dawki.¹⁶

Modyfikacja dawki aprepitantu nie jest konieczna zarówno u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jak i u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.¹⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka aprepitantu została zbadana również w populacji pediatrycznej. Po zastosowaniu 3-dniowego schematu dawkowania aprepitantu w kapsułkach (125 mg + 80 mg + 80 mg) u młodzieży w wieku 12-17 lat, wartości AUC0-24godz u większości pacjentów były powyżej 17 μgh/ml w 1. dniu, z minimalnym stężeniem (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,4 μg/ml. Mediana maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax), osiąganego po około 4 godzinach, wynosiła w 1. dniu około 1,3 μg/ml.¹⁸

W przypadku młodszych dzieci, w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat, stosowano aprepitant w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej według 3-dniowego schematu (3 mg/kg mc. + 2 mg/kg mc. + 2 mg/kg mc.). U większości tych pacjentów wartość AUC0-24godz wynosiła powyżej 17 μgh/ml w 1. dniu, ze stężeniem minimalnym (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,1 μg/ml. Mediana maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax), osiąganego po 5-7 godzinach od podania, wynosiła w 1. dniu około 1,2 μg/ml.¹⁹

Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wykazała, że płeć i rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tego leku w populacji pediatrycznej.²⁰

Zależność między stężeniem leku a jego działaniem

Badania z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) ze znacznikiem swoiście wiążącym się z receptorem NK1, przeprowadzone u młodych zdrowych mężczyzn, wykazały, że aprepitant przenika przez barierę krew-mózg i wiąże się z receptorami NK1 w sposób zależny od dawki i od stężenia w osoczu. Na podstawie tych wyników przewiduje się, że stężenia aprepitantu w osoczu uzyskane po 3 dniach stosowania standardowego schematu dawkowania u dorosłych powodują zajęcie ponad 95% receptorów NK1 w mózgu, co przekłada się na skuteczność kliniczną leku.²¹