Mechanizm działania lamotryginy

Lamotrygina należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX09). Jej podstawowy mechanizm działania opiera się na blokowaniu kanałów sodowych bramkowanych napięciem w sposób zależny od stosowania i napięcia. Substancja ta hamuje powtarzające się z dużą częstością wyładowania neuronów oraz blokuje uwalnianie glutaminianu – neuroprzekaźnika odgrywającego kluczową rolę w powstawaniu napadów padaczkowych. Te właściwości farmakologiczne prawdopodobnie odpowiadają za przeciwpadaczkowy efekt leku.¹

Należy zaznaczyć, że dokładny mechanizm działania terapeutycznego lamotryginy w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych nie został jednoznacznie ustalony, chociaż prawdopodobnie znaczącą rolę odgrywa interakcja z kanałami sodowymi bramkowanymi napięciem.²

Działanie farmakodynamiczne

Przeprowadzone badania oceniające wpływ lamotryginy na ośrodkowy układ nerwowy wykazały, że dawka 240 mg podawana zdrowym ochotnikom nie powodowała istotnych różnic w porównaniu z placebo. Stanowi to znaczący kontrast w porównaniu z innymi substancjami przeciwpadaczkowymi, gdyż podanie 1000 mg fenytoiny oraz 10 mg diazepamu powodowało wyraźne zaburzenia precyzyjnej koordynacji wzrokowo-słuchowej, zaburzenia ruchów gałek ocznych, nasilało problemy z utrzymaniem równowagi ciała oraz wywoływało subiektywne działanie uspokajające.³

Podobne wnioski wynikają z badania porównującego lamotryginę z karbamazepiną, w którym pojedyncze dawki doustne karbamazepiny wynoszące 600 mg znacząco zaburzały precyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, nasilały zaburzenia równowagi oraz przyspieszały częstość akcji serca. Natomiast dawki lamotryginy wynoszące 150 mg i 300 mg nie wykazywały istotnych różnic w porównaniu z placebo.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w różnych grupach pacjentów

Dzieci w wieku od 1. do 24. miesiąca życia

Skuteczność i bezpieczeństwo lamotryginy w terapii skojarzonej w leczeniu napadów częściowych u niemowląt i małych dzieci (1-24 miesiące) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. Badanie to obejmowało 177 pacjentów, u których zastosowano schemat zwiększania dawki podobny do schematu dla dzieci w wieku 2-12 lat.⁵

Ze względu na to, że najmniejszą dostępną mocą były tabletki zawierające 2 mg lamotryginy, w niektórych przypadkach konieczne było dostosowanie standardowego schematu dawkowania, np. poprzez podawanie tabletek 2 mg co drugi dzień, gdy obliczona dawka dobowa była mniejsza niż 2 mg.⁶

Po dwóch tygodniach zwiększania dawki monitorowano stężenie lamotryginy w surowicy i w przypadku stężeń przekraczających 0,41 µg/ml (powyżej oczekiwanego stężenia u dorosłych w tym czasie) kolejne dawki zmniejszano lub utrzymywano na dotychczasowym poziomie. U niektórych pacjentów konieczne było zmniejszenie dawki maksymalnie o 90%.⁷

Do dalszej fazy badania zrandomizowano 38 pacjentów, u których zaobserwowano odpowiedź na leczenie (>40% redukcja częstości napadów). Pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej placebo lub kontynuującej leczenie lamotryginą. Odsetek pacjentów z niepowodzeniem terapeutycznym wynosił 84% (16/19 badanych) w grupie placebo i 58% (11/19 badanych) w grupie lamotryginy. Różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej: 26,3% CI95% -2,6% 50,2%, p=0,07.^{40% zmniejszenie częstości napadów) randomizowano do grupy placebo lub do grupy kontynuującej leczenie lamotryginą. Odsetek badanych z niepowodzeniem terapeutycznym wynosił 84% (16/19 badanych) w grupie placebo i 58% (11/19 badanych) w grupie lamotryginy. Różnica nie była statystycznie istotna: 26,3% CI95% -2,6% 50,2%, p=0,07.”>8}

Łącznie 256 pacjentów w wieku od 1. do 24. miesiąca życia otrzymywało lamotryginę w zakresie dawek od 1 do 15 mg/kg mc. na dobę przez okres do 72 tygodni. Profil bezpieczeństwa lamotryginy u dzieci w tej grupie wiekowej był podobny do profilu u dzieci starszych, z wyjątkiem częstszego występowania klinicznie istotnego nasilenia objawów napadów padaczkowych (≥50%) u dzieci poniżej 2 lat (26%) w porównaniu z dziećmi starszymi (14%).^{=50%) u dzieci w wieku poniżej 2 lat (26%) w porównaniu do dzieci starszych (14%).”>9}

Zespół Lennoxa-Gastauta

Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących skuteczności lamotryginy stosowanej w monoterapii napadów związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta.¹⁰

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Skuteczność lamotryginy w zapobieganiu epizodom zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I została oceniona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych.¹¹

Pierwsze badanie (SCAB2003) było wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo i litem badaniem oceniającym skuteczność stałej dawki w długoterminowym zapobieganiu nawrotom objawów depresji i/lub manii. Do badania włączono pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, u których ostatnio wystąpił lub aktualnie występował ciężki epizod depresyjny. Po stabilizacji nastroju z zastosowaniem lamotryginy w monoterapii lub terapii skojarzonej, pacjentów losowo przydzielono do jednej z pięciu grup terapeutycznych: leczonej lamotryginą (50, 200, 400 mg/dobę), leczonej litem (stężenie w surowicy 0,8-1,1 mmol/l) lub placebo, na okres maksymalnie 76 tygodni (18 miesięcy).¹²

Drugie badanie (SCAB2006) miało podobny projekt do badania SCAB2003, jednak różniło się zastosowaniem zmiennej dawki lamotryginy (100-400 mg/dobę) oraz uwzględnieniem pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których ostatnio wystąpił lub aktualnie występował epizod manii.¹³

Głównym punktem końcowym w obu badaniach był „czas do interwencji z powodu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju (TIME)”, gdzie interwencja polegała na zastosowaniu dodatkowej farmakoterapii lub leczenia elektrowstrząsami.¹⁴

Analizy pomocnicze dotyczące czasu do wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego oraz czasu do wystąpienia pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodu mieszanego wykazały, że u pacjentów leczonych lamotryginą czas do wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego był istotnie dłuższy w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Natomiast różnica w czasie do wystąpienia epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodów mieszanych pomiędzy grupami terapeutycznymi nie była istotna statystycznie.¹⁵

Należy podkreślić, że skuteczność lamotryginy stosowanej w połączeniu z innymi lekami stabilizującymi nastrój nie została dotychczas zbadana.¹⁶

Dzieci (10-12 lat) i młodzież (13-17 lat)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lamotryginy o natychmiastowym uwalnianiu jako leczenia dodatkowego w celu opóźnienia wystąpienia epizodów zaburzeń nastroju oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych, kontrolowanym placebo z odstawieniem leku. Do badania włączono dzieci i młodzież obu płci (w wieku 10-17 lat) z rozpoznaniem zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I, u których doszło do ustąpienia lub poprawy objawów podczas leczenia lamotryginą w skojarzeniu z lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami stabilizującymi nastrój.¹⁷

Wyniki podstawowej analizy skuteczności (czas do momentu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju – TOBE) nie osiągnęły znamienności statystycznej (p=0,0717), co oznacza, że skuteczność lamotryginy w tej grupie wiekowej nie została wykazana. Dodatkowo, w badaniu bezpieczeństwa zaobserwowano więcej zgłoszeń zachowań samobójczych wśród pacjentów przyjmujących lamotryginę [5% (4 pacjentów)] w porównaniu z grupą placebo (0 pacjentów).¹⁸

Wpływ lamotryginy na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu

W celu oceny potencjalnego wpływu lamotryginy na funkcje elektryczne serca przeprowadzono badanie z udziałem zdrowych dorosłych ochotników, którym podawano powtarzane dawki lamotryginy (do 400 mg/dobę). Monitorowanie przy użyciu 12-odprowadzeniowego EKG nie wykazało istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT w porównaniu z placebo, co potwierdza bezpieczeństwo kardiologiczne leku przy stosowaniu w zalecanych dawkach.¹⁹