Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lamotryginy

W niniejszym artykule przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń i koniecznych środków ostrożności związanych ze stosowaniem lamotryginy. Opisane wytyczne mają szczególne znaczenie dla bezpieczeństwa terapii oraz minimalizacji ryzyka wystąpienia poważnych działań niepożądanych.¹

Reakcje skórne i wysypka

Stosowanie lamotryginy wiąże się z ryzykiem wystąpienia niepożądanych reakcji skórnych, które zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii. Większość przypadków wysypki ma charakter łagodny i ustępuje samoistnie, jednak raportowano również ciężkie przypadki wymagające hospitalizacji i odstawienia leku. Szczególnie niebezpieczne są potencjalnie zagrażające życiu reakcje takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), znany również jako zespół nadwrażliwości (HSS).²

Epidemiologia reakcji skórnych w badaniach klinicznych prezentuje się następująco:

• U dorosłych pacjentów z padaczką: częstość wysypek o znacznym nasileniu wynosi około 1 na 500 pacjentów, w tym u około połowy stwierdza się zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000)³
• U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi: częstość wysypki o znacznym nasileniu wynosi około 1 na 1000 przypadków⁴
• U dzieci: ryzyko wystąpienia ciężkiej wysypki jest większe niż u dorosłych, a częstość wysypek wymagających hospitalizacji wynosi od 1 na 300 do 1 na 100⁵

Czynniki zwiększające ryzyko wysypki

Zidentyfikowano następujące czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia wysypki podczas terapii lamotryginą:

• Stosowanie wysokich dawek początkowych⁶
• Zbyt szybkie zwiększanie dawki, niezgodne z zaleceniami⁷
• Jednoczesne stosowanie walproinianu⁸
• Alergia lub wysypka po stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych w wywiadzie (trzykrotnie większe ryzyko nieciężkiej wysypki)⁹
• Obecność allelu HLA-B*1502 u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego Han i tajskiego), co zwiększa ryzyko SJS i TEN¹⁰

Postępowanie w przypadku wystąpienia wysypki

W przypadku pojawienia się wysypki u pacjenta stosującego lamotryginę należy:

• Natychmiast ocenić stan pacjenta¹¹
• Odstawić produkt Lamotrix do czasu wyjaśnienia, czy wysypka jest związana z lekiem¹²
• Nie wznawiać leczenia u pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu wysypki, chyba że potencjalne korzyści znacznie przewyższają ryzyko¹³
• Bezwzględnie nie wznawiać leczenia lamotryginą u pacjentów, u których wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub zespół DRESS¹⁴

Zespół nadwrażliwości

W trakcie leczenia lamotryginą zgłaszano wystąpienie zespołu nadwrażliwości charakteryzującego się wysypką skórną oraz objawami ogólnoustrojowymi, takimi jak:

• Gorączka¹⁵
• Uogólnione powiększenie węzłów chłonnych¹⁶
• Obrzęk twarzy¹⁷
• Nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi i badań czynnościowych wątroby¹⁸
• Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych¹⁹

Należy pamiętać, że wczesne objawy nadwrażliwości (gorączka, powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. W takim przypadku konieczna jest natychmiastowa ocena stanu pacjenta i przerwanie leczenia produktem Lamotrix, jeśli nie można ustalić innej przyczyny objawów.²⁰

Zespół nadwrażliwości może mieć różne nasilenie kliniczne i rzadko może prowadzić do rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej.²¹

Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

W przypadku jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego ze stosowaniem lamotryginy należy pamiętać, że:

• Objawy są zazwyczaj przemijające po odstawieniu leku²²
• U wielu pacjentów objawy nawracają po ponownym podaniu lamotryginy²³
• Ponowne podanie lamotryginy może powodować szybki nawrót objawów, często o większym nasileniu²⁴
• Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych²⁵

Reakcje fotowrażliwości

W związku ze stosowaniem lamotryginy notowano reakcje fotowrażliwości, które szczególnie często występowały w następujących okolicznościach:

• Po podaniu dużej dawki (400 mg lub większej)²⁶
• Podczas zwiększania dawki²⁷
• Po zbyt szybkim zwiększeniu dawki²⁸

W przypadku podejrzenia wystąpienia objawów fotowrażliwości związanych z lamotryginą (np. silne oparzenia słoneczne) należy rozważyć przerwanie leczenia. Jeśli zdecydowano o kontynuacji terapii, pacjentowi należy doradzić unikania narażenia na światło słoneczne i sztuczne promieniowanie ultrafioletowe (UV) oraz stosowanie środków ochronnych (odzież ochronna, kremy z filtrem).²⁹

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

U pacjentów przyjmujących lamotryginę notowano występowanie limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH). Charakterystycznymi objawami tego zespołu są:

• Gorączka³⁰
• Wysypka³¹
• Objawy neurologiczne³²
• Hepatosplenomegalia (powiększenie wątroby i śledziony)³³
• Limfadenopatia³⁴
• Cytopenie³⁵
• Duże stężenie ferrytyny w osoczu³⁶
• Hipertriglicerydemia³⁷
• Zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi³⁸

Objawy HLH występują zazwyczaj w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Jest to stan potencjalnie zagrażający życiu.³⁹

Konieczne środki ostrożności:

• Poinformować pacjenta o objawach HLH i konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku ich wystąpienia⁴⁰
• W przypadku wystąpienia objawów, niezwłocznie zbadać pacjenta i rozważyć diagnozę HLH⁴¹
• Natychmiast przerwać stosowanie lamotryginy, jeśli nie ustalono innej przyczyny objawów⁴²

Ryzyko samobójstwa i nasilenie objawów klinicznych

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, w tym lamotryginą, zgłaszano występowanie myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza badań z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych, choć mechanizm tego zjawiska nie jest znany.⁴³

Zalecane środki ostrożności:

• Ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem myśli i zachowań samobójczych⁴⁴
• Rozważenie odpowiedniego leczenia wspomagającego⁴⁵
• Poinformowanie pacjentów (i ich opiekunów) o konieczności kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia myśli samobójczych⁴⁶

Szczególne środki ostrożności w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi może wystąpić nasilenie objawów depresji i/lub zdarzeń związanych z samobójstwem, niezależnie od przyjmowanych leków, w tym lamotryginy.⁴⁷

Szczególnej uwagi wymagają:

• Pacjenci z wcześniejszymi zachowaniami lub myślami samobójczymi⁴⁸
• Młodzi dorośli⁴⁹
• Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowały znacznie nasilone myśli samobójcze⁵⁰

W przypadku nasilenia objawów klinicznych (w tym nowych objawów) i/lub pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych, zwłaszcza jeśli objawy są znacznie nasilone, pojawiły się nagle lub nie były wcześniej zgłaszane przez pacjenta, należy rozważyć zmianę schematu leczenia, w tym możliwość przerwania terapii lamotryginą.⁵¹

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy

Stosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia klirensu lamotryginy, co skutkuje zmniejszeniem jej stężenia we krwi.⁵² Zmniejszenie stężenia lamotryginy może prowadzić do utraty kontroli napadów padaczki.⁵³

W większości przypadków po stopniowym zwiększaniu dawki konieczne będą większe (nawet dwukrotnie) dawki podtrzymujące lamotryginy do uzyskania maksymalnej reakcji na leczenie.⁵⁴

Z kolei w przypadku kobiet przerywających stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, klirens lamotryginy może się zmniejszyć o połowę, co prowadzi do zwiększenia stężenia leku i może wiązać się z wystąpieniem działań niepożądanych zależnych od dawki.⁵⁵

U kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne w schemacie dawkowania z jednym tygodniem bez substancji czynnej (tzw. „tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), w tym tygodniu występuje stopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy.⁵⁶ Zmiany stężeń lamotryginy mogą wiązać się z działaniami niepożądanymi. Z tego względu warto rozważyć stosowanie antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwy (np. hormonalne środki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub zastosowanie innych niż hormonalne metod antykoncepcji).⁵⁷

Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że jednoczesne podawanie lamotryginy i hormonalnego środka antykoncepcyjnego (połączenie etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) powoduje:

• Nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu⁵⁸
• Zmiany stężenia FSH oraz LH w surowicy⁵⁹

Nie jest znany wpływ tych zmian na aktywność owulacyjną jajników, jednak nie można wykluczyć możliwości zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej u niektórych pacjentek przyjmujących leki hormonalne jednocześnie z lamotryginą.⁶⁰ Pacjentki należy poinformować o konieczności niezwłocznego powiadamiania lekarza w przypadku wystąpienia zmian w przebiegu cyklu miesiączkowego, takich jak pojawienie się krwawienia międzymiesiączkowego.⁶¹

Inne ważne ostrzeżenia i środki ostrożności

Reduktaza dihydrofolianowa

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, co stwarza możliwość zaburzeń metabolizmu folianów podczas długotrwałego leczenia.⁶² Jednak w długotrwałych badaniach u ludzi (do 1 roku) lamotrygina nie powodowała znaczących zmian:

• Stężenia hemoglobiny⁶³
• Średniej objętości krwinek⁶⁴
• Stężeń folianów w surowicy lub erytrocytach⁶⁵

Podczas stosowania leku przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian stężeń folianów w krwinkach czerwonych.⁶⁶

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach z pojedynczą dawką podawaną pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek stężenia lamotryginy w osoczu nie zmieniły się istotnie.⁶⁷ Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może kumulować się metabolit glukuronidowy, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów.⁶⁸

Stosowanie różnych preparatów lamotryginy

Pacjentom stosującym obecnie inne produkty zawierające lamotryginę nie należy podawać produktu Lamotrix bez konsultacji z lekarzem.⁶⁹

EKG o typie zespołu Brugadów

U pacjentów leczonych lamotryginą odnotowywano zaburzenia rytmu z nieprawidłowym zapisem ST-T i EKG z typowymi zmianami dla zespołu Brugadów. Należy starannie rozważyć stosowanie lamotryginy u pacjentów ze zdiagnozowanym zespołem Brugadów.⁷⁰

Rozwój dziecka

Brak danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny u dzieci.⁷¹

Środki ostrożności w leczeniu padaczki

Nagłe odstawienie lamotryginy może spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeśli leczenie produktem Lamotrix nie musi być gwałtownie przerwane ze względów bezpieczeństwa (np. z powodu wysypki), dawkę należy stopniowo zmniejszać przez okres dwóch tygodni.⁷²

Istnieją doniesienia, że ciężkie napady padaczkowe ze stanem padaczkowym mogą prowadzić do:

• Rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych⁷³
• Niewydolności wielonarządowej⁷⁴
• Rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego⁷⁵

Podobne przypadki obserwowano w związku ze stosowaniem lamotryginy.⁷⁶

W trakcie leczenia lamotryginą może wystąpić znaczące klinicznie zwiększenie częstości napadów padaczkowych zamiast ich zmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów, należy przeanalizować korzyści wynikające z kontroli jednego typu napadów w stosunku do jakiegokolwiek pogorszenia objawów innego typu napadów.⁷⁷

Objawy napadów mioklonicznych mogą się nasilić po zastosowaniu lamotryginy.⁷⁸

Badania sugerują, że odpowiedź na leczenie lamotryginą w połączeniu z induktorami enzymów jest mniejsza niż w przypadku połączenia z lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów, chociaż przyczyny tego zjawiska nie są znane.⁷⁹

U dzieci stosujących lamotryginę w leczeniu typowych napadów nieświadomości, skuteczność może nie utrzymać się u wszystkich pacjentów.⁸⁰

Środki ostrożności dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych.⁸¹