Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Flukonazol Actavis 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Flukonazol Actavis 200 mg

Badania przedkliniczne flukonazolu wykazały brak działania rakotwórczego u myszy i szczurów przy dawkach doustnych 2,5-10 mg/kg mc./dobę (2-7-krotność dawki ludzkiej). U samców szczurów poddanych dawkom 5 i 10 mg/kg mc. zaobserwowano wzrost częstości gruczolaków wątrobowokomórkowych. Flukonazol nie wykazywał działania mutagennego w testach na Salmonella typhimurium, komórkach L5178Y oraz w badaniach cytogenetycznych in vivo i in vitro (stężenie 1000 μg/ml). Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów przy dawkach doustnych 5-20 mg/kg mc. oraz pozajelitowych 5-75 mg/kg mc.

Pobierz ChPL PDF Flukonazol Actavis – Kapsułki twarde – 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Flukonazol Actavis

Potencjał rakotwórczy
Potencjał mutagenny
Toksyczny wpływ na reprodukcję
Wpływ na proces porodu
Kolejne rozdziały

Wskazania

Substancja czynna

flukonazol

Kategoria leku

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Flukonazol Actavis

Badania przedkliniczne produktu leczniczego Flukonazol Actavis wykazały, że wpływ zaobserwowany w trakcie tych analiz ma ograniczone znaczenie dla zastosowania klinicznego. Efekty odnotowano po dawkach, które powodowały narażenie znacząco wyższe niż to występujące u ludzi w warunkach terapeutycznych. ¹

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach trwających 24 miesiące flukonazol nie wykazywał działania rakotwórczego u myszy i szczurów otrzymujących doustne dawki wynoszące 2,5, 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dawki te stanowiły około 2-7-krotność dawki zalecanej do stosowania u ludzi. Jednakże u samców szczurów, które otrzymywały dawki 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych. ²

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał mutagenny flukonazolu. Zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej, substancja czynna nie wykazywała działania mutagennego w testach przeprowadzonych na 4 szczepach Salmonella typhimurium oraz na komórkach L5178Y chłoniaka u myszy. ³

Dodatkowo wykonano badania cytogenetyczne in vivo na komórkach szpiku kostnego myszy po podaniu doustnym flukonazolu oraz badania in vitro na ludzkich limfocytach poddanych działaniu flukonazolu w stężeniu 1000 mikrogramów/ml. W żadnym z tych badań nie stwierdzono występowania mutacji chromosomalnych. ⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania na szczurach wykazały, że flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic po podaniu doustnym w dawkach 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę. Podobnie nie zaobserwowano wpływu na płodność po podaniu pozajelitowym dawek 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała. ⁵

W zakresie wpływu na płód nie stwierdzono żadnych negatywnych efektów po zastosowaniu dawek 5 lub 10 mg/kg masy ciała. Natomiast przy dawkach 25 oraz 50 mg/kg masy ciała i wyższych zaobserwowano występowanie różnych zmian anatomicznych u płodów, w tym dodatkowych żeber oraz poszerzenia układu kielichowo-miedniczkowego. Odnotowano również opóźnienie procesu kostnienia. ⁶

Po zastosowaniu wyższych dawek (80-320 mg/kg masy ciała) nastąpił znaczący wzrost śmiertelności zarodków szczurzych. Wady płodu obserwowane przy tych dawkach obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia oraz nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki. ⁷

Wpływ na proces porodu

W badaniach zaobserwowano także wpływ flukonazolu na przebieg porodu. Po doustnym podaniu dawki 20 mg/kg masy ciała poród był nieznacznie opóźniony. Z kolei u części samic szczurów, którym podawano dożylnie dawki 20 mg/kg masy ciała lub 40 mg/kg masy ciała, odnotowano przedłużony poród. ⁸

Zaburzenia porodu występujące przy tych dawkach prowadziły do niewielkiego zwiększenia liczby płodów martwych oraz zmniejszenia wskaźnika przeżywalności noworodków. Ten wpływ na poród jest zgodny z właściwościami flukonazolu podawanego w dużych dawkach, które u szczurów powodują zmniejszenie stężenia estrogenów. Co istotne, takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem w warunkach klinicznych. ⁹

Parametr	Dawka flukonazolu	Obserwowane efekty
Rakotwórczość	2,5, 5, 10 mg/kg mc./dobę (doustnie, 24 miesiące)	Brak potencjału rakotwórczego u myszy; zwiększona częstość gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów przy dawkach 5 i 10 mg/kg mc./dobę
Mutagenność	1000 μg/ml w badaniach in vitro	Brak działania mutagennego w badaniach na Salmonella typhimurium i komórkach chłoniaka myszy; brak mutacji chromosomalnych
Wpływ na płodność	5, 10, 20 mg/kg mc./dobę (doustnie) 5, 25, 75 mg/kg mc. (pozajelitowo)	Brak wpływu na płodność samców i samic szczurów
Wpływ na płód	5, 10 mg/kg mc.	Brak działania na płód
	25, 50 mg/kg mc. i większe	Zmiany anatomiczne u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego), opóźnienie kostnienia
	80-320 mg/kg mc.	Zwiększona śmiertelność zarodków, wady płodu (falistość żeber, rozszczep podniebienia, nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki)
Wpływ na poród	20 mg/kg mc. (doustnie)	Nieznaczne opóźnienie porodu
	20, 40 mg/kg mc. (dożylnie)	Przedłużony poród, zwiększenie liczby płodów martwych, zmniejszenie przeżywalności noworodków

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.