Właściwości farmakodynamiczne

Flukonazol Actavis należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu i tetrazolu, klasyfikowanej kodem ATC: J02AC01. Charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego obejmującym wiele patogennych szczepów grzybów, przy jednoczesnej wysokiej selektywności względem komórek docelowych.¹

Mechanizm działania

Flukonazol działa poprzez specyficzne hamowanie demetylacji 14 alfa-lanosterolu zależnej od cytochromu P-450, co stanowi kluczowy etap w biosyntezie ergosterolu – głównego składnika błony komórkowej grzybów. Konsekwencją tego procesu jest nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli, które koreluje z utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów. Ta zmiana w strukturze błony komórkowej prawdopodobnie warunkuje przeciwgrzybicze działanie flukonazolu. Istotną cechą mechanizmu działania jest znacznie wyższa selektywność flukonazolu wobec cytochromów P450 w komórkach grzybów w porównaniu do analogicznych systemów enzymatycznych występujących w komórkach ssaków.²

Wpływ na układ endokrynny

Badania kliniczne wykazały, że flukonazol w dawce 50 mg/dobę stosowany przez 28 dni nie wywiera wpływu na stężenie testosteronu w osoczu u mężczyzn ani na profil steroidowy u kobiet w wieku rozrodczym. Nawet przy wyższych dawkach terapeutycznych, wynoszących od 200 mg do 400 mg na dobę, substancja ta nie wywołuje klinicznie istotnych zmian w stężeniach endogennych steroidów ani nie zaburza odpowiedzi hormonalnej po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Dodatkowo, badania interakcji z fenazonem potwierdziły, że pojedyncza dawka lub wielokrotne dawki flukonazolu wynoszące 50 mg nie wpływają na metabolizm tego związku.³

Aktywność przeciwgrzybicza in vitro

Badania wrażliwości in vitro wykazały, że flukonazol charakteryzuje się aktywnością przeciwgrzybiczą wobec powszechnie występujących klinicznie szczepów Candida, w tym:

• Candida albicans – wysoka wrażliwość
• Candida parapsilosis – wysoka wrażliwość
• Candida tropicalis – wysoka wrażliwość

Należy jednak zaznaczyć, że Candida glabrata wykazuje zmniejszoną wrażliwość na działanie flukonazolu, podczas gdy Candida krusei oraz Candida auris charakteryzują się opornością na ten lek. Wartości MIC (minimalne stężenie hamujące) oraz wartość epidemiologicznego punktu odcięcia (ECOFF) dla szczepów C. guilliermondii są wyższe niż dla szczepów C. albicans.⁴

Spektrum działania przeciwgrzybiczego flukonazolu in vitro obejmuje również inne ważne klinicznie patogeny, takie jak:

• Cryptococcus neoformans
• Cryptococcus gattii

Ponadto flukonazol wykazuje aktywność przeciwko endemicznym pleśniom:

• Blastomyces dermatiditis
• Coccidioides immitis
• Histoplasma capsulatum
• Paracoccidioides brasiliensis

⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Badania prowadzone na modelach zwierzęcych wykazały istotną korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwko grzybiczą dla zakażeń wywołanych przez Candida spp. w warunkach eksperymentalnych. W badaniach klinicznych zaobserwowano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy parametrem AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) a zastosowaną dawką flukonazolu. Istnieje także bezpośrednia, choć nie w pełni scharakteryzowana, zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w przypadku kandydozy jamy ustnej, a w pewnym stopniu również w kandydemii. Wykazano również, że prawdopodobieństwo wyleczenia jest znacząco niższe w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy charakteryzujące się wyższymi wartościami MIC dla flukonazolu.⁶

Mechanizmy oporności

Szczepy Candida spp. wykształciły różnorodne mechanizmy oporności na azolowe leki przeciwgrzybicze. Grzyby, które rozwinęły jeden lub więcej takich mechanizmów, charakteryzują się wysokimi wartościami minimalnego stężenia hamującego (MIC) flukonazolu, co bezpośrednio przekłada się na ograniczoną skuteczność zarówno w warunkach in vivo, jak i w praktyce klinicznej.⁷

W przypadku gatunków Candida, które naturalnie wykazują wrażliwość na flukonazol, najczęściej występujące mechanizmy oporności dotyczą:

• Modyfikacji enzymów docelowych dla azoli, odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu
• Mutacji w genach kodujących te enzymy
• Zwiększonej ekspresji enzymów docelowych
• Aktywnego usuwania leków z komórki (zjawisko efflux)
• Rozwoju alternatywnych szlaków metabolicznych (mechanizmy kompensacyjne)

⁸

Problemem klinicznym są także nadkażenia wywołane przez gatunki Candida inne niż C. albicans, które często charakteryzują się naturalnie zmniejszoną wrażliwością (jak C. glabrata) lub całkowitą opornością na flukonazol (np. C. krusei, C. auris). W takich przypadkach konieczne może być zastosowanie alternatywnych metod leczenia przeciwgrzybiczego. Warto podkreślić, że mechanizmy warunkujące naturalną oporność niektórych gatunków (jak C. krusei) lub nowo pojawiających się patogenów (jak C. auris) nie zostały jeszcze w pełni poznane i wyjaśnione.⁹

Stężenia graniczne według EUCAST

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości – Podkomitet ds. Oznaczania Wrażliwości na Leki Przeciwgrzybicze (EUCAST-AFST) określił wartości graniczne stężeń flukonazolu dla szczepów Candida na podstawie kompleksowej analizy danych obejmujących:

• Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)
• Wyniki badań wrażliwości in vitro
• Dane dotyczące klinicznej odpowiedzi na leczenie

¹⁰

Stężenia graniczne zostały podzielone na dwie kategorie:

1. Stężenia niezwiązane z określonym gatunkiem – ustalane głównie na podstawie danych PK/PD, niezależnie od rozkładu MIC
2. Stężenia specyficzne dla poszczególnych gatunków – uwzględniające szczepy odpowiedzialne za najczęstsze zakażenia grzybicze

¹¹

S = wrażliwe, R = oporne

^A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.

— = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

* = Wszystkie szczepy C. glabrata zaliczane są do kategorii „I”. Szczepy C. glabrata, dla których wartości MIC są wyższe niż 16 mg/l należy interpretować jako oporne. Kategoria „wrażliwy” (≤ 0,001 mg/l) ma na celu zapobiec błędnemu klasyfikowaniu szczepów „I” jako szczepów „S”. I – wrażliwy, zwiększona ekspozycja: drobnoustrój oznaczany jest jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja”, kiedy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego ponieważ ekspozycja na dany lek jest zwiększona, poprzez dostosowanie schematu dawkowania lub zwiększenia jego stężenia w miejscu zakażenia.

¹²