Interakcje leku
Flukonazol Actavis 200 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, jako umiarkowany inhibitor izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 cytochromu P450, może znacząco wpływać na metabolizm wielu leków. Efekt hamujący aktywność enzymatyczną może utrzymywać się przez 4-5 dni po zakończeniu terapii ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd interakcji lekowych z flukonazolem oraz zalecenia dotyczące postępowania klinicznego.¹

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Z uwagi na potencjalne zagrożenie dla życia, jednoczesne stosowanie flukonazolu z następującymi lekami jest bezwzględnie przeciwwskazane:

• Cyzapryd – jednoczesne stosowanie powoduje znaczący wzrost stężenia cyzaprydu w osoczu i wydłużenie odstępu QTc, co może prowadzić do poważnych zaburzeń kardiologicznych, w tym częstoskurczu komorowego torsade de pointes²
• Terfenadyna – przy dawkach flukonazolu ≥400 mg na dobę obserwowano wydłużenie odstępu QTc i ciężkie zaburzenia rytmu serca³
• Astemizol – flukonazol zmniejsza klirens astemizolu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁴
• Pimozyd – flukonazol hamuje metabolizm pimozydu, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes)⁵
• Chinidyna – podawanie z flukonazolem wiąże się z ryzykiem wydłużenia odstępu QT i torsade de pointes⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie z flukonazolem zwiększa ryzyko kardiotoksyczności i nagłej śmierci sercowej⁷

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest niezalecane

Halofantryna – flukonazol zwiększa stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności i nagłej śmierci sercowej. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków.⁸

Produkty lecznicze wymagające szczególnej ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem

Amiodaron – jednoczesne stosowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Szczególna ostrożność wymagana jest przy stosowaniu wysokich dawek flukonazolu (800 mg).⁹

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę flukonazolu

• Ryfampicyna – powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania o 20%. Należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.¹⁰
• Hydrochlorotiazyd – może zwiększać stężenie flukonazolu w osoczu o 40%, ale ten efekt zwykle nie wymaga modyfikacji dawki flukonazolu.¹¹

Badania wykazały, że pokarm, cymetydyna, leki zobojętniające kwas żołądkowy oraz napromieniowanie całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego nie wpływają w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.¹²

Wpływ flukonazolu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Leki immunosupresyjne

• Cyklosporyna – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę, obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Konieczne jest zmniejszenie dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.¹³
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Zwiększone stężenia takrolimusu związane są z nefrotoksycznością. Konieczne jest zmniejszenie dawki doustnie podawanego takrolimusu.¹⁴
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Konieczne jest dostosowanie dawkowania syrolimusu.¹⁵
• Ewerolimus – flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4.¹⁶

Leki przeciwzakrzepowe

Notowano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i warfarynę. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy może wydłużyć się 2-krotnie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanedionu i flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy i odpowiednio modyfikować dawkę leku przeciwzakrzepowego.¹⁷

Benzodiazepiny

Flukonazol wywiera silny wpływ na metabolizm benzodiazepin krótko działających:

• Midazolam – jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg z midazolamem podawanym doustnie zwiększa AUC midazolamu 3,7-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,2-krotnie.¹⁸
• Triazolam – flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z triazolamem zwiększa AUC triazolamu 4,4-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,3-krotnie.¹⁹

Przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepin z flukonazolem zaleca się zmniejszenie ich dawek i odpowiednie monitorowanie pacjenta.²⁰

Analgetyki

• Fentanyl – zanotowano śmiertelny przypadek zatrucia fentanylem, prawdopodobnie w wyniku interakcji z flukonazolem. U zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Należy ściśle monitorować pacjenta ze względu na ryzyko depresji oddechowej.²¹
• Alfentanyl – podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu (400 mg) z alfentanylem (20 μg/kg mc), AUC alfentanylu zwiększa się 2-krotnie. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.²²

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Flukonazol może zwiększać stężenie i ekspozycję na NLPZ metabolizowane przez CYP2C9:

• Flurbiprofen – podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększają się odpowiednio o 23% i 81%.²³
• Ibuprofen – flukonazol zwiększa Cmax i AUC aktywnych izomerów ibuprofenu odpowiednio o 15% i 82%.²⁴
• Inne NLPZ – flukonazol może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na inne NLPZ (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak).²⁵

Podczas jednoczesnego stosowania NLPZ z flukonazolem zaleca się częste kontrolowanie występowania działań niepożądanych i objawów toksyczności związanych ze stosowaniem NLPZ. Może być konieczna modyfikacja dawkowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych.²⁶

Statyny (inhibitory reduktazy HMG-CoA)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna) lub CYP2C9 (fluwastatyna). Należy monitorować pacjenta pod kątem objawów miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. W razie znacznego zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej lub rozpoznania/podejrzenia miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie statyn.²⁷

Leki przeciwdepresyjne

Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków przeciwdepresyjnych. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny należy kontrolować na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny.²⁸

Leki przeciwpadaczkowe

Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i zwiększa jej stężenie w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Konieczne może być dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i działania leku.²⁹

Antagoniści wapnia

Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.³⁰

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Flukonazol Actavis nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach z alkoholem, należy wziąć pod uwagę następujące aspekty takiej interakcji:

Flukonazol jest metabolizowany w wątrobie, podobnie jak alkohol. Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii flukonazolem może teoretycznie:

• Zwiększyć obciążenie wątroby, co może potencjalnie nasilić ryzyko hepatotoksyczności
• Wpłynąć na metabolizm innych równocześnie stosowanych leków
• Nasilić działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (zawroty głowy, zaburzenia koordynacji)

Ze względów bezpieczeństwa oraz aby zapewnić maksymalną skuteczność terapii, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia flukonazolem, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków, które wchodzą w interakcje z flukonazolem.

Tabela interakcji flukonazolu z innymi produktami leczniczymi

Praktyczne zalecenia dotyczące interakcji

Aby zminimalizować ryzyko interakcji lekowych podczas stosowania flukonazolu, należy:

1. Zawsze dokładnie analizować pełną listę leków przyjmowanych przez pacjenta przed włączeniem flukonazolu
2. Unikać jednoczesnego stosowania leków przeciwwskazanych (cyzapryd, terfenadyna przy dawkach flukonazolu ≥400 mg, astemizol, pimozyd, chinidyna, erytromycyna)
3. Monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych, szczególnie pod kątem kardiotoksyczności, przy stosowaniu leków wpływających na wydłużenie odstępu QT
4. Dostosowywać dawki leków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4 w przypadku jednoczesnego podawania z flukonazolem
5. Kontrolować parametry laboratoryjne (np. INR przy stosowaniu leków przeciwzakrzepowych, stężenia leków immunosupresyjnych)
6. Pamiętać, że działanie hamujące flukonazolu na enzymy może utrzymywać się 4-5 dni po zakończeniu terapii

Należy podkreślić, że ze względu na długi okres półtrwania flukonazolu jego wpływ hamujący na izoenzymy cytochromu P450 może utrzymywać się jeszcze przez 4-5 dni po zakończeniu terapii, co ma istotne znaczenie kliniczne przy planowaniu włączania nowych leków w tym okresie.³¹