Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Flukonazol Actavis 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania flukonazolu obejmują wyniki badań nad potencjalną rakotwórczością, mutagenezą oraz wpływem na reprodukcję. Należy podkreślić, że wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma ograniczone znaczenie dla zastosowania klinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach powodujących narażenie znacząco wyższe niż występujące u ludzi w terapii.¹

Rakotwórczość

W badaniach oceniających potencjał rakotwórczy, flukonazol nie wykazywał działania rakotwórczego u myszy i szczurów, którym podawano doustnie dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę przez 24 miesiące. Dawki te stanowiły około 2-7-krotność dawki zalecanej u ludzi. Jedynym istotnym wynikiem było częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów otrzymujących dawki 5 lub 10 mg/kg mc./dobę.²

Mutageneza

Badania mutagenności wykazały brak potencjału mutagennego flukonazolu. Przeprowadzono szereg testów zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej:

• Testy na czterech szczepach Salmonella typhimurium – wyniki negatywne
• Badania na komórkach L5178Y chłoniaka u myszy – wyniki negatywne
• Badania cytogenetyczne in vivo na komórkach szpiku kostnego myszy po podaniu doustnym flukonazolu – nie stwierdzono mutacji chromosomalnych
• Badania cytogenetyczne in vitro na ludzkich limfocytach poddanych działaniu flukonazolu w stężeniu 1000 mikrogramów/ml – nie stwierdzono mutacji chromosomalnych

Powyższe dane wskazują na brak potencjału genotoksycznego badanego związku.³

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu flukonazolu na reprodukcję dostarczyły istotnych danych dotyczących płodności, rozwoju zarodkowo-płodowego oraz przebiegu porodu. Wyniki tych badań przedstawiają się następująco:

Wpływ na płodność

Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów przy zastosowaniu następujących dawek:

• Podanie doustne: 5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę
• Podanie pozajelitowe: 5, 25 lub 75 mg/kg mc.

Nie zaobserwowano istotnych zmian w parametrach płodności przy zastosowaniu powyższych dawek.⁴

Wpływ na rozwój płodu

Obserwowano zależny od dawki wpływ flukonazolu na rozwój płodu:

• Dawki 5 lub 10 mg/kg mc. – brak działania na płód
• Dawki 25 oraz 50 mg/kg mc. i większe – stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia
• Dawki od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. – zwiększona śmiertelność zarodków szczurzych oraz wady płodu obejmujące:
  • Falistość żeber
  • Rozszczep podniebienia
  • Nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki

Te wyniki wskazują na teratogenne działanie wysokich dawek flukonazolu u zwierząt doświadczalnych.⁵

Wpływ na przebieg porodu

Flukonazol w wysokich dawkach wykazywał wpływ na przebieg porodu u zwierząt doświadczalnych:

• Dawka 20 mg/kg mc. podana doustnie – nieznaczne opóźnienie rozpoczęcia porodu
• Dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. podane dożylnie – u niektórych samic stwierdzono przedłużony poród

Konsekwencje zaburzeń porodu przy zastosowaniu powyższych dawek obejmowały:

• Niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych
• Zmniejszenie przeżywalności noworodków

Warto podkreślić, że obserwowany wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem, co potwierdza specyficzność gatunkową tego efektu.⁶