Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol charakteryzuje się zbliżonymi właściwościami farmakokinetycznymi zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, co czyni go wyjątkowo uniwersalnym lekiem przeciwgrzybiczym. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne istotne dla profesjonalistów medycznych przy doborze optymalnej terapii dla pacjentów.¹

Wchłanianie

Flukonazol po podaniu doustnym cechuje się doskonałą biodostępnością, osiągającą ponad 90% w porównaniu do podania dożylnego. Istotną cechą leku jest brak wpływu pokarmu na jego wchłanianie, co eliminuje konieczność dostosowywania pory przyjmowania leku do posiłków. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu na czczo jest osiągane stosunkowo szybko – między 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki. Farmakokinetyka flukonazolu wykazuje liniową zależność od dawki, co oznacza, że stężenia w osoczu są proporcjonalne do zastosowanej dawki leku.²

Podczas wielokrotnego podawania pojedynczej dawki dobowej, stężenie równowagowe (90% stężenia stanu stacjonarnego) jest osiągane po 4-5 dniach. Zastosowanie dawki nasycającej, stanowiącej podwójną dawkę dobową w pierwszej dobie terapii, umożliwia przyspieszenie osiągnięcia stężenia terapeutycznego – 90% stężenia równowagowego już w drugim dniu leczenia.³

Dystrybucja

Flukonazol charakteryzuje się rozległą dystrybucją w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek i płynów ustrojowych. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi zaledwie 11-12%, co sprzyja dobremu przenikaniu leku do tkanek.⁴

Lek wykazuje doskonałą penetrację do różnych płynów ustrojowych. Stężenia flukonazolu w ślinie i plwocinie są porównywalne ze stężeniami osoczowymi, co ma istotne znaczenie w leczeniu kandydozy jamy ustnej i dróg oddechowych. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągają aż 80% stężenia w osoczu, potwierdzając doskonałe przenikanie przez barierę krew-mózg.⁵

Szczególnie istotne dla leczenia zakażeń skórnych i paznokci są wysokie stężenia flukonazolu osiągane w skórze. Stężenia w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i gruczołach potowych przekraczają stężenia osoczowe. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej, przy czym jego stężenia zależą od dawkowania:⁶

• Przy dawce 50 mg na dobę, stężenie flukonazolu w warstwie rogowej po 12 dniach terapii wynosiło 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia utrzymywało się na poziomie 5,8 μg/g.⁷
• Przy dawce 150 mg raz na tydzień, stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, a 7 dni po drugiej dawce utrzymywało się na poziomie 7,1 μg/g.⁸

Flukonazol wykazuje również dobrą penetrację do paznokci. Po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w paznokciach wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach. Co istotne, lek można było wykryć w próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii, co tłumaczy długotrwały efekt terapeutyczny w leczeniu grzybic paznokci.⁹

Metabolizm

Flukonazol cechuje się ograniczonym metabolizmem w organizmie. Tylko około 11% podanej dawki znakowanej radioaktywnie jest wydalane z moczem w postaci zmienionej. Ta właściwość minimalizuje ryzyko powstawania aktywnych metabolitów i zmniejsza zmienność biologiczną leku.¹⁰

Należy pamiętać, że flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4, a także silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19, co ma istotne znaczenie dla interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te układy enzymatyczne.¹¹

Wydalanie

Flukonazol charakteryzuje się długim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym około 30 godzin. Jest wydalany głównie przez nerki – około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalną zależność od klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie w doborze dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Badania nie wykazały obecności metabolitów we krwi krążącej. Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza pozwala na stosowanie dogodnych schematów dawkowania – pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki na dobę lub nawet na tydzień w innych wskazaniach.¹³

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) obserwuje się wyraźne wydłużenie okresu półtrwania flukonazolu – z 30 do aż 98 godzin. W tej grupie chorych konieczne jest istotne zmniejszenie dawkowania. Flukonazol można skutecznie usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, która w trakcie 3-godzinnej sesji eliminuje około 50% leku z krwi. W mniejszym stopniu flukonazol jest usuwany podczas dializy otrzewnowej.¹⁴

Farmakokinetyka w okresie karmienia piersią

Badanie farmakokinetyczne z udziałem dziesięciu kobiet karmiących piersią, które tymczasowo lub na stałe przerwały karmienie piersią, dostarczyło istotnych danych dotyczących przenikania flukonazolu do mleka matki. Badano stężenia leku w osoczu i mleku przez 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg flukonazolu. Wyniki wykazały, że:¹⁵

• Flukonazol przenika do mleka matki w wysokim stopniu, osiągając średnie stężenie wynoszące około 98% stężenia wykrywanego w osoczu matki
• Średnia wartość maksymalna stężenia w mleku matek wyniosła 2,61 mg/l po 5,2 godziny od podania dawki
• Oszacowana dobowa dawka flukonazolu dla dziecka podawana w mleku (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg mc. na dobę) wynosi 0,39 mg/kg mc. na dobę
• Stanowi to około 40% zalecanej dawki dla noworodków (w wieku < 2 tygodni) lub 13% zalecanej dawki dla niemowląt z kandydozą błony śluzowej

Powyższe dane są istotne przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu flukonazolu u kobiet karmiących piersią.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne u dzieci oparto na wynikach 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków), uzupełnionych o informacje z badania compassionate use.¹⁷

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc., obserwowano:¹⁸

• Pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/ml przy dawkowaniu jednostkowym 1 mg/kg mc.
• Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza wynosił 15-18 godzin
• Objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 ml/kg mc.

U młodszych dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy, po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. dożylnie, obserwowano dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu – około 24 godzin. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej była nieco większa i wynosiła około 950 ml/kg mc.¹⁹

Szczególną grupę stanowią wcześniaki, dla których dane farmakokinetyczne są ograniczone. W badaniu 12 wcześniaków urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży, o średniej urodzeniowej masie ciała 0,9 kg (zakres 0,75-1,1 kg), którym podawano flukonazol w dawce 6 mg/kg mc. co 72 godziny (do pięciu infuzji), zaobserwowano:²⁰

Powyższe dane wskazują na znacząco dłuższy okres półtrwania flukonazolu u wcześniaków w porównaniu do dzieci starszych i dorosłych, który stopniowo skraca się w trakcie terapii. Obserwowano również większą objętość dystrybucji i zmienny profil AUC.²¹

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniu farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, którym podano pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie (10 pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne), zaobserwowano istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do młodszych osób:²²

• Stężenie maksymalne (Cmax) wyniosło 1,54 μg/ml po upływie 1,3 godziny od podania dawki
• Średnie wartości AUC wyniosły 76,4±20,3 μg·h/ml
• Średni okres półtrwania był wydłużony do 46,2 godzin

Powyższe parametry są wyższe niż analogiczne wartości obserwowane u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie diuretyków nie wpływało istotnie na wartości AUC ani Cmax. U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono także:²³

• Mniejszy klirens kreatyniny (74 ml/min)
• Zmniejszony odsetek leku wydalanego z moczem w postaci niezmienionej w okresie 0-24 h (22%)
• Mniejszy klirens flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.)

Zmiany farmakokinetyczne flukonazolu u pacjentów w podeszłym wieku są najprawdopodobniej konsekwencją osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy wiekowej. Należy to uwzględnić przy ustalaniu dawkowania flukonazolu u osób starszych.²⁴