Właściwości farmakodynamiczne

Flukonazol, należący do grupy przeciwgrzybiczych triazoli, został sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu i tetrazolu, kod ATC: J02AC01. Charakteryzuje się wysoce skutecznym działaniem przeciwgrzybiczym, ze szczególną aktywnością wobec powszechnie występujących klinicznie szczepów Candida oraz innych patogenów grzybiczych.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania flukonazolu jest hamowanie zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, która stanowi kluczowe ogniwo w biosyntezie ergosterolu – istotnego składnika błony komórkowej grzybów. Proces ten prowadzi do nagromadzenia 14 alfa-metylosteroli, co koreluje z następującą później utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów. Ta zmiana strukturalna w błonie komórkowej warunkuje właściwości przeciwgrzybicze flukonazolu. Istotnym aspektem działania leku jest jego wysoka wybiórczość – flukonazol znacznie bardziej selektywnie oddziałuje na cytochromy P450 w komórkach grzybów niż na analogiczne układy enzymatyczne występujące w komórkach ssaków.²

Badania kliniczne wykazały, że flukonazol w dawce 50 mg/dobę stosowany przez 28 dni nie wywiera wpływu na stężenie testosteronu w osoczu u mężczyzn, ani na poziom steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Również przy wyższych dawkach, wynoszących 200-400 mg/dobę, nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów, jak również na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Dodatkowo, badania interakcji z fenazonem wskazują, że pojedyncza dawka lub wielokrotne dawki flukonazolu wynoszące 50 mg nie wpływają na metabolizm fenazonu, co potwierdza selektywność działania flukonazolu wobec układów enzymatycznych grzybów.³

Aktywność przeciwgrzybicza in vitro

W badaniach laboratoryjnych flukonazol wykazuje szerokie spektrum aktywności przeciwgrzybiczej wobec powszechnie występujących klinicznie szczepów Candida, w tym C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Należy jednak zauważyć, że C. glabrata charakteryzuje się zmniejszoną wrażliwością na działanie flukonazolu, natomiast szczepy C. krusei i C. auris wykazują oporność na ten lek. W przypadku C. guilliermondii wartości MIC (minimalne stężenie hamujące) oraz wartość epidemiologicznego punktu odcięcia (ECOFF) dla flukonazolu są wyższe niż dla C. albicans.⁴

Spektrum działania flukonazolu obejmuje również inne patogenne grzyby. Lek wykazuje aktywność in vitro przeciwko Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, a także przeciwko endemicznym pleśniom, takim jak Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Badania na modelach zwierzęcych wykazały istotną korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością terapeutyczną wobec grzybic wywołanych eksperymentalnie przez Candida spp. W badaniach klinicznych zaobserwowano zależność liniową (wynoszącą prawie 1:1) pomiędzy parametrem AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) a zastosowaną dawką flukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, choć nie w pełni określona, zależność pomiędzy AUC i dawką a korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz, w pewnym stopniu, w kandydemii. Ważną obserwacją jest fakt, że prawdopodobieństwo wyleczenia jest mniejsze w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy charakteryzujące się wyższymi wartościami MIC dla flukonazolu.⁶

Mechanizmy oporności

Grzyby z rodzaju Candida wykształciły szereg mechanizmów oporności na azolowe leki przeciwgrzybicze, co ma istotne znaczenie kliniczne. Szczepy, które rozwinęły jeden lub więcej takich mechanizmów, charakteryzują się znacznie większym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co w konsekwencji wpływa na skuteczność terapii zarówno in vitro, jak i w warunkach klinicznych.⁷

Wśród powszechnie wrażliwych szczepów z rodzaju Candida najczęściej spotykany mechanizm rozwoju oporności dotyczy enzymów docelowych dla azoli, które uczestniczą w biosyntezie ergosterolu. Oporność może być uwarunkowana różnymi czynnikami, takimi jak:

• Mutacje w genach kodujących enzymy docelowe
• Zwiększone wytwarzanie enzymów będących celem działania azoli
• Aktywacja mechanizmów aktywnego usuwania leków z komórki (drug efflux)
• Rozwój alternatywnych szlaków metabolicznych (szlaki kompensacyjne)

Powyższe mechanizmy stanowią istotny problem kliniczny, zwłaszcza w przypadku terapii długoterminowej.⁸

W praktyce klinicznej obserwuje się również przypadki nadkażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, które często charakteryzują się naturalnie zmniejszoną wrażliwością (jak C. glabrata) lub opornością na flukonazol (np. C. krusei, C. auris). W takich sytuacjach może być konieczne zastosowanie alternatywnych metod leczenia przeciwgrzybiczego. Należy podkreślić, że mechanizmy oporności nie zostały jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie opornych gatunków (C. krusei) lub stosunkowo niedawno zidentyfikowanych gatunków (C. auris).⁹

Stężenia graniczne według EUCAST

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości – Podkomitet ds. Testowania Wrażliwości na Leki Przeciwgrzybicze (EUCAST-AFST) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida. Ustalenia te opierają się na kompleksowej analizie danych farmakodynamicznych, farmakokinetycznych, wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi na terapię.¹⁰

Stężenia graniczne podzielono na dwie kategorie:

• Stężenia niespecyficzne dla poszczególnych szczepów – określone głównie na podstawie danych PK/PD, niezależnie od rozkładu MIC
• Stężenia graniczne dla szczepów odpowiedzialnych za najczęstsze zakażenia grzybicze

Poniższa tabela przedstawia stężenia graniczne ustalone przez EUCAST dla oceny wrażliwości grzybów z rodzaju Candida na flukonazol:¹¹

S = wrażliwe, R = oporne

^A Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.

— = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

* = Wszystkie szczepy C. glabrata zaliczane są do kategorii „I”. Szczepy C. glabrata, dla których wartości MIC są wyższe niż 16 mg/l należy interpretować jako oporne. Kategoria „wrażliwy” (≤ 0,001 mg/l) ma na celu zapobiec błędnemu klasyfikowaniu szczepów „I” jako szczepów „S”. I – wrażliwy, zwiększona ekspozycja: drobnoustrój oznaczany jest jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja”, kiedy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego ponieważ ekspozycja na dany lek jest zwiększona, poprzez dostosowanie schematu dawkowania lub zwiększenia jego stężenia w miejscu zakażenia.¹²