Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Eltrombopag jest lekiem stosowanym w leczeniu małopłytkowości, który może wchodzić w interakcje z wieloma innymi produktami leczniczymi. Interakcje te mogą być spowodowane zarówno wpływem eltrombopagu na metabolizm innych leków, jak i wpływem innych leków na farmakokinetykę eltrombopagu. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia bezpiecznej i skutecznej farmakoterapii pacjentów.¹

Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze

Eltrombopag może wpływać na metabolizm i działanie różnych grup leków poprzez inhibicję specyficznych białek transportujących oraz enzymów metabolizujących.²

Interakcje z inhibitorami reduktazy HMG CoA (statynami)

Badania wykazały, że eltrombopag w dawce 75 mg podawany raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny (substrat OATP1B1 i BCRP) powoduje znaczące zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu. Odnotowano zwiększenie Cmax o 103% (90% przedział ufności: 82%, 126%) oraz AUC0-∞ o 55% (90% przedział ufności: 42%, 69%). Podobne interakcje mogą występować również z innymi statynami, takimi jak atorwastatyna, fluwastatyna, lowastatyna, prawastatyna i symwastatyna. Podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu ze statynami zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki statyny oraz ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych związanych ze statynami.³

Interakcje z substratami OATP1B1 i BCRP

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu z lekami będącymi substratami białek transportujących OATP1B1 i BCRP. Do tej grupy leków należą m.in. metotreksat (substrat zarówno OATP1B1, jak i BCRP) oraz topotekan (substrat BCRP). Interakcje te mogą prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu.⁴

Wpływ na substraty cytochromu P450

Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że eltrombopag (w dawkach do 100 µM) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, natomiast wykazuje działanie hamujące wobec CYP2C8 i CYP2C9. W testach stosowano paklitaksel i diklofenak jako substraty testowe dla tych enzymów.⁵

Badania kliniczne z udziałem 24 zdrowych mężczyzn, którym podawano eltrombopag w dawce 75 mg raz na dobę przez 7 dni, nie wykazały zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych: kofeiny (substrat CYP1A2), omeprazolu (substrat CYP2C19), flurbiprofenu (substrat CYP2C9) i midazolamu (substrat CYP3A4). Nie przewiduje się zatem istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu z substratami enzymów cytochromu P450.⁶

Interakcje z inhibitorami proteazy WZW C

Badania interakcji farmakokinetycznych wykazały, że nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie spowodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.⁷

W przypadku jednoczesnego podania pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło się osoczowe AUC(0-τ) boceprewiru, ale odnotowano zwiększenie Cmax o 20% oraz zmniejszenie Cmin o 32%. Kliniczne znaczenie zmniejszenia wartości Cmin nie zostało ustalone, dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji wirusa zapalenia wątroby typu C.⁸

Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag

Farmakodynamika i farmakokinetyka eltrombopagu może być modyfikowana przez szereg innych produktów leczniczych, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania i monitorowania terapii.⁹

Interakcje z cyklosporyną

Podczas jednoczesnego podawania eltrombopagu z cyklosporyną (inhibitorem BCRP) obserwowano zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszało Cmax i AUC0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Przy wyższej dawce cyklosporyny (600 mg) obserwowano jeszcze większe zmniejszenie parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu – Cmax o 39% i AUC0-∞ o 24%.¹⁰

W przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu z cyklosporyną możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Zaleca się kontrolowanie liczby płytek krwi przynajmniej raz w tygodniu przez 2 do 3 tygodni podczas jednoczesnego stosowania tych leków. W zależności od liczby płytek krwi może być konieczne zwiększenie dawki eltrombopagu.¹¹

Interakcje z kationami wielowartościowymi (chelatowanie)

Eltrombopag może tworzyć chelaty z wielowartościowymi kationami, takimi jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Badania wykazały, że podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu jednocześnie z lekiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) powoduje znaczące zmniejszenie AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) oraz Cmax o 70% (90% CI: 62%, 76%).¹²

Aby uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu spowodowanego chelatowaniem, zaleca się przyjmowanie eltrombopagu przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu produktów zawierających wielowartościowe kationy, takich jak leki zobojętniające kwas solny w żołądku, nabiał czy suplementy mineralne.¹³

Interakcje z lopinawirem i rytonawirem

Badania wykazały, że jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem lub rytonawirem może zmniejszyć stężenie eltrombopagu. W badaniu z udziałem 40 zdrowych ochotników stwierdzono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z podawanymi wielokrotnie dwa razy na dobę lopinawirem lub rytonawirem w dawkach 400 lub 100 mg powodowało zmniejszenie AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%).¹⁴

Podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu z lopinawirem lub rytonawirem należy zachować ostrożność i ściśle monitorować liczbę płytek krwi, aby odpowiednio zaplanować dawkowanie eltrombopagu, szczególnie w przypadku rozpoczynania lub przerywania terapii lopinawirem lub rytonawirem.¹⁵

Interakcje z inhibitorami i induktorami CYP1A2 i CYP2C8

Eltrombopag jest metabolizowany poprzez różne szlaki metaboliczne, w tym przy udziale enzymów CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 oraz UGT1A3. W przypadku jednoczesnego stosowania leków hamujących lub indukujących pojedynczy enzym, prawdopodobieństwo istotnego wpływu na stężenie eltrombopagu w osoczu jest niewielkie. Jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów jednocześnie, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) lub zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu w osoczu.¹⁶

Interakcje z inhibitorami proteazy WZW C (wpływ na eltrombopag)

Wyniki badań interakcji farmakokinetycznych wykazały, że jednoczesne podawanie boceprewiru w dawce 800 mg co 8 godzin lub telaprewiru w dawce 750 mg co 8 godzin z pojedynczą dawką 200 mg eltrombopagu nie powoduje istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na eltrombopag.¹⁷

Interakcje z lekami stosowanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

W badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej eltrombopag był stosowany w skojarzeniu z różnymi lekami, w tym z kortykosteroidami, danazolem, azatiopryną, dożylnymi preparatami immunoglobulin (IVIG) oraz immunoglobuliną anty-D. Podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi, aby nie dopuścić do jej zwiększenia poza zalecany zakres terapeutyczny.¹⁸

Interakcje z pokarmem

Podawanie eltrombopagu, zarówno w postaci tabletek, jak i proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, jednocześnie z posiłkami o dużej zawartości wapnia (np. produktami mlecznymi) powoduje istotne zmniejszenie ekspozycji na lek. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku bogatym w wapń, lub podanie leku z pokarmami o małej zawartości wapnia (<50 mg) nie powoduje klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na eltrombopag.¹⁹

Badania wykazały, że podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wartości AUC0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego Cmax o 65%.²⁰

Jeszcze większe zmniejszenie ekspozycji obserwowano przy podaniu pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności – średnia wartość AUC0-∞ zmniejszyła się o 75%, a średnie Cmax o 79%. Podanie tej samej dawki 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia skutkowało mniejszym zmniejszeniem ekspozycji – średnia wartość AUC0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie Cmax o 14%.²¹

Warto zaznaczyć, że pokarmy o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), takie jak owoce, chuda szynka, wołowina, niewzbogacony sok owocowy (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza), niewzbogacone mleko sojowe oraz niewzbogacone ziarna, nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu.²²

Interakcje eltrombopagu z alkoholem

Interakcje eltrombopagu z alkoholem nie zostały szczegółowo zbadane i nie są bezpośrednio opisane w charakterystyce produktu leczniczego. Jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i przyjmowania eltrombopagu z kilku powodów:

• Alkohol może wpływać na funkcję wątroby, a eltrombopag może powodować hepatotoksyczność u niektórych pacjentów. Jednoczesne spożywanie alkoholu może potencjalnie zwiększyć ryzyko uszkodzenia wątroby.
• Alkohol może wpływać na metabolizm leków poprzez modyfikację aktywności enzymów wątrobowych, co teoretycznie może zmieniać farmakokinetykę eltrombopagu.
• U pacjentów z małopłytkowością spożywanie alkoholu może dodatkowo zwiększać ryzyko krwawień poprzez jego wpływ na funkcję płytek krwi.

Ze względu na brak szczegółowych badań dotyczących tej interakcji, zaleca się ostrożność i umiar w spożywaniu alkoholu podczas terapii eltrombopagiem. W przypadku pacjentów z chorobami wątroby lub zwiększonym ryzykiem krwawień zalecana jest całkowita abstynencja alkoholowa.

Tabela interakcji eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi