Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Eltrombopag Glenmark

Dane przedkliniczne dotyczące eltrombopagu pochodzą z szeregu badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych. Należy jednak zaznaczyć, że eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny, co ma wpływ na interpretację wyników, gdyż dane te nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi.¹

Zaćma i zmiany w gałce ocznej

W badaniach przedklinicznych obserwowano zaćmę związaną z leczeniem u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu ekspozycji. U myszy zaćma występowała po 6 tygodniach przy ekspozycji ≥6 razy większej niż kliniczna ekspozycja u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP) otrzymujących 75 mg/dobę. U szczurów zaćma pojawiała się po 28 tygodniach przy podobnej ekspozycji. Przy niższych ekspozycjach (≥4 razy większych niż kliniczne) zaćma rozwijała się po dłuższym czasie ekspozycji (13 tygodni u myszy, 39 tygodni u szczurów).²

U młodych osobników szczura przed odsadzeniem, którym podawano lek w dniach 4-32 (co odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), obserwowano zmętnienia w gałce ocznej przy dawkach stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z ITP. Przy niższych dawkach (5-krotna ekspozycja kliniczna) nie zaobserwowano zmętnienia. Co istotne, u dorosłych psów otrzymujących lek przez 52 tygodnie nie zaobserwowano zaćmy przy 2-krotnie większej ekspozycji niż kliniczna ekspozycja u pacjentów z ITP.³

Wpływ na nerki

W krótkoterminowych badaniach na gryzoniach obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych, które zazwyczaj wiązało się z zachorowalnością i śmiertelnością. W 2-letnim badaniu rakotwórczości na myszach otrzymujących doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę również obserwowano takie uszkodzenia, choć o mniejszym nasileniu przy mniejszych dawkach. Działania regeneracyjne towarzyszyły tym zmianom. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 raza lub 0,8 raza większa niż ekspozycja kliniczna u pacjentów z ITP otrzymujących 75 mg/dobę.⁴

Warto podkreślić, że w dłuższych badaniach (28 tygodni u szczurów, 52 tygodnie u psów) nie obserwowano działania toksycznego na nerki przy ekspozycjach odpowiednio 4-krotnie i 2-krotnie większych niż ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów z ITP oraz 3-krotnie i 2-krotnie większych niż ekspozycja kliniczna u dzieci i młodzieży z ITP otrzymujących dawkę 75 mg/dobę.⁵

Wpływ na wątrobę

W badaniach przedklinicznych obserwowano degenerację i/lub martwicę hepatocytów u myszy, szczurów i psów podczas stosowania dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek źle tolerowanych. Tym zmianom często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Jednak w badaniach przewlekłych (28 tygodni u szczurów, 52 tygodnie u psów) nie stwierdzono działania na wątrobę przy ekspozycjach odpowiednio 4-krotnie i 2-krotnie większych niż ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów z ITP oraz 3-krotnie i 2-krotnie większych niż ekspozycja kliniczna u dzieci i młodzieży z ITP otrzymujących dawkę 75 mg/dobę.⁶

Wpływ na parametry hematologiczne

W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach obserwowano zmniejszenie liczby retikulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów) podczas stosowania źle tolerowanych dawek. Ekspozycja w tych przypadkach była ponad 10-krotnie (u szczurów) lub 7-krotnie (u psów) większa niż ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z ITP otrzymujących dawkę 75 mg/dobę. W dłuższych badaniach (28 tygodni u szczurów, 52 tygodnie u psów, 2 lata u myszy i szczurów) nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retikulocytów podczas podawania maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2-4 razy większe od ekspozycji klinicznej.^{10 razy lub 7 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także >4 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retikulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retikulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także ≤2 razy większe niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).”>7}

Wpływ na kości

W 28-tygodniowym badaniu toksyczności u szczurów otrzymujących nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6-krotnie większa ekspozycja niż kliniczna u dorosłych pacjentów z ITP) obserwowano hiperostozę śródkostną. W dłuższych badaniach trwających przez cały okres życia myszy i szczurów (2 lata) nie obserwowano zmian w kościach przy ekspozycjach 4-krotnie lub 2-krotnie większych od ekspozycji klinicznej u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z ITP otrzymujących dawkę 75 mg/dobę.⁸

Badania rakotwórczości i mutagenności

W 2-letnich badaniach rakotwórczości nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy otrzymujących dawki do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów otrzymujących dawki do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy większa niż ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów z ITP). W kompleksowej serii testów genotoksyczności eltrombopag nie wykazał działania mutagennego ani klastogennego w następujących badaniach: bakteryjny test mutacji oraz dwa testy in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA). Jedynie w teście in vitro na komórkach chłoniaka myszy otrzymano wynik śladowo dodatni (mniej niż 3-krotne zwiększenie częstości mutacji).<sup data-drug="Eltrombopag Glenmark" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, po zastosowaniu dawek do 75 mg/kg mc. na dobę ani u szczurów po zastosowaniu dawek do 40 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10 razy lub 8 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 7 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych u pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę na podstawie Cmax). Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (9

Na podstawie wyników badań in vitro i in vivo można wnioskować, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka.¹⁰

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Wpływ na płodność i rozwój embrionalno-płodowy

Eltrombopag nie wpływał na płodność samic szczurów, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalno-płodowy przy dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2-krotna ekspozycja kliniczna u dorosłych pacjentów lub młodzieży z ITP). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików otrzymujących dawki do 150 mg/kg mc./dobę, chociaż ekspozycja przy tej dawce była niższa (0,3-0,5 raza) niż ekspozycja kliniczna.¹¹

Jednakże przy stosowaniu eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki (60 mg/kg mc./dobę, 6-krotna ekspozycja kliniczna) stwierdzono działanie letalne na zarodki (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masę ciała płodów i zmniejszoną masę macicy w ciąży. Obserwowano również niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masę ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno-płodowego przy tej dawce. Dlatego eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.¹²

Eltrombopag nie wpływał na płodność samców szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3-krotna ekspozycja kliniczna u pacjentów z ITP).¹³

Wpływ na rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych w odniesieniu do ciąży, porodu i laktacji u samic szczurów F0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę). Nie stwierdzono również wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F1). Co istotne, eltrombopag był wykrywany w osoczu wszystkich młodych szczurów F1 przez całą 22-godzinną dobę po podaniu produktu leczniczego samicom F0, co wskazuje na ekspozycję młodych na eltrombopag za pośrednictwem mleka matki.¹⁴

Badania fototoksyczności

Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności, jednak w badaniach in vivo u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej ani fototoksyczności ocznej przy ekspozycjach odpowiednio 10-krotnie i ≥4-krotnie większych niż ekspozycja kliniczna u pacjentów z ITP. Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym z udziałem 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ze względu na brak możliwości przeprowadzenia specyficznego badania przedklinicznego, nie można całkowicie wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej.¹⁵

Badania na młodych zwierzętach

U młodych szczurów w okresie przedodsadzeniowym obserwowano zmętnienie w gałce ocznej po podaniu dawek nietolerowanych. Nie obserwowano tego efektu po podaniu dawek tolerowanych. Na podstawie analizy marginesów ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży. Należy jednak podkreślić, że wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z ITP.¹⁶