Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Eltrombopagu Glenmark

Właściwe stosowanie eltrombopagu wymaga szczególnej uwagi ze względu na szereg istotnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem. Bezpieczeństwo terapii zależy od prawidłowej kwalifikacji pacjentów oraz systematycznego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych w trakcie leczenia.¹

Zwiększone ryzyko powikłań u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby w wirusowym zapaleniu wątroby typu C

U pacjentów z małopłytkowością i wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy mają zaawansowaną chorobę wątroby (definiowaną jako stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD), istnieje podwyższone ryzyko poważnych działań niepożądanych. W tej grupie pacjentów szczególnie niebezpieczne są:²

• Dekompensacja czynności wątroby potencjalnie prowadząca do zgonu
• Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Warto podkreślić, że korzyści z leczenia w tej grupie pacjentów, mierzone odsetkiem osób osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR), są niewielkie w porównaniu z całą populacją, zwłaszcza u osób ze stężeniem albumin ≤35 g/l.³

Eltrombopag w tej grupie pacjentów powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu zaawansowanego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub konieczność przerwania terapii przeciwwirusowej wymaga interwencji. Konieczne jest ścisłe monitorowanie stanu pacjenta.⁴

Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim

Należy zaznaczyć, że nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania eltrombopagu w połączeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, które zostały zarejestrowane do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C.⁵

Ryzyko toksycznego wpływu na wątrobę

Stosowanie eltrombopagu może powodować zaburzenia czynności wątroby i ciężki toksyczny wpływ na wątrobę, które mogą stanowić zagrożenie życia.⁶ Z tego powodu konieczne jest systematyczne monitorowanie czynności wątroby:

• przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem
• co 2 tygodnie w czasie dostosowywania dawki
• co miesiąc po ustaleniu stałej dawki

Monitorowanie powinno obejmować oznaczanie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenia bilirubiny w surowicy.⁷

Należy pamiętać, że eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny zaleca się przeprowadzenie badania jej frakcji.⁸

W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby należy:⁹

1. Powtórzyć badania po 3 do 5 dniach
2. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, kontynuować monitorowanie czynności wątroby do czasu, gdy wyniki unormują się, ustabilizują lub powrócą do wartości wyjściowych

Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (≥3 x GGN u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby lub ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, w zależności od tego, który z tych wyników jest niższy, u pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) oraz:¹⁰

• Będzie się nadal zwiększać, lub
• Będzie utrzymywać się ≥4 tygodni, lub
• Będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub
• Będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub dekompensacji wątroby

U pacjentów z chorobami wątroby należy zachować szczególną ostrożność. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP) i ciężką anemią aplastyczną (SAA) z zaburzeniami czynności wątroby należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu i ściśle monitorować ich stan podczas leczenia.¹¹

Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem)

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas leczenia interferonem alfa.¹²

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i wirusowym zapaleniem wątroby typu C dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%).¹³

Szczególnie narażeni są pacjenci ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD – ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby jest u nich 3-krotnie większe, podobnie jak zwiększone jest ryzyko zdarzeń niepożądanych zakończonych zgonem.¹⁴

Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby.¹⁵

W przypadku przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby, należy również zakończyć terapię eltrombopagiem.¹⁶

Powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i wirusowym zapaleniem wątroby typu C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 4% pacjentów leczonych eltrombopagiem w porównaniu z 1% pacjentów w grupie placebo.¹⁷

Obserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość zdarzeń nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała przed zakończeniem badania. Najczęstszym zdarzeniem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo).¹⁸

Szczególnie narażeni na zdarzenia zakrzepowo-zatorowe są:¹⁹

• Pacjenci z małym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD (ryzyko 2-krotnie wyższe)
• Pacjenci w wieku ≥60 lat (ryzyko 2-krotnie wyższe niż u młodszych pacjentów)

Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Należy uważnie monitorować ich stan w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.²⁰

Zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych zaobserwowano również u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w ramach przygotowania do procedur inwazyjnych. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 4% dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) w porównaniu z 1% pacjentów z grupy placebo.²¹

Warto podkreślić, że u pięciu spośród sześciu pacjentów leczonych eltrombopagiem powikłania zakrzepowe wystąpiły, gdy liczba płytek wynosiła >200 000/μl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki leku.²²

Należy pamiętać, że eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne.²³

W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zdarzenia zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi.²⁴

Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, takimi jak:²⁵

• Czynniki dziedziczne (np. czynnik V Leiden)
• Czynniki nabyte (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy)
• Podeszły wiek
• Przedłużony okres unieruchomienia
• Nowotwory złośliwe
• Stosowanie leków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej
• Stan po operacjach lub urazach
• Otyłość
• Palenie tytoniu

Jeżeli liczba płytek krwi przekracza wartość docelową, należy uważnie kontrolować ich liczbę i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie leku.²⁶

Nie odnotowano przypadków zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w badaniu klinicznym opornej postaci SAA, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów uczestniczących w badaniu. Ponieważ u pacjentów z SAA stosuje się największą zarejestrowaną dawkę leku (150 mg/dobę), można spodziewać się wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w tej populacji.²⁷

Przeciwwskazane jest stosowanie eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu tym pacjentom.²⁸

Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu

Po przerwaniu leczenia eltrombopagiem istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości. U większości pacjentów liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co zwiększa ryzyko krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia.²⁹

Ryzyko jest szczególnie wysokie, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe.³⁰

W przypadku przerwania leczenia eltrombopagiem zaleca się:³¹

• Rozpoczęcie leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi
• Rozważenie przerwania stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych
• Rozważenie odwrócenia działania antykoagulacyjnego
• Rozważenie przetoczenia koncentratu płytek krwi

Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem konieczne jest cotygodniowe oznaczanie liczby płytek krwi.³²

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, po przerwaniu leczenia peginterferonem, rybawiryną i eltrombopagiem obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadki ciężkie i zakończone zgonem. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego.³³

Wytwarzanie retikuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego

Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retikulinowych w szpiku kostnym. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie zostało jeszcze ustalone, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny (TPO-R).³⁴

Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi.³⁵

Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek.³⁶

W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii.³⁷

Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne lub cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z wybarwianiem oceniającym zwłóknienie.³⁸

Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (MDS)

Teoretycznie agoniści receptora trombopoetyny mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak zespoły mielodysplastyczne (MDS).³⁹

Agoniści receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej.⁴⁰

W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (AML).⁴¹

U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS.⁴²

Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsii w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów:⁴³

• W wieku powyżej 60 lat
• Z objawami układowymi
• Z innymi nieprawidłowymi objawami, np. zwiększeniem liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Eltrombopag Glenmark poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS.⁴⁴

Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA

Ustalono, że u pacjentów z ciężką anemią aplastyczną (SAA) występują nieprawidłowości cytogenetyczne. Nie ustalono, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA.⁴⁵

W badaniu klinicznym II fazy z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych wyniosła 2,9 miesięcy.⁴⁶

W innym badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta w miesiącu 6.⁴⁷

W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem.⁴⁸

U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych:⁴⁹

• przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem
• po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia
• po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia

W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa.⁵⁰

Zmiany w oku

W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy.⁵¹

W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i wirusowym zapaleniem wątroby typu C, otrzymujących leczenie interferonem, progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo.⁵²

U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano również krwotoki siatkówkowe, głównie o nasileniu w stopniu 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki.⁵³

Zaleca się rutynowe badania okulistyczne u pacjentów przyjmujących eltrombopag.⁵⁴

Wydłużenie odstępu QT/QTc

Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego.⁵⁵

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane.⁵⁶

Utrata odpowiedzi na eltrombopag

W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retikuliny w szpiku kostnym.⁵⁷

Dzieci i młodzież

Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży.⁵⁸

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących eltrombopag zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny.⁵⁹

W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody.⁶⁰

Substancje pomocnicze

Izomalt: Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować produktu leczniczego.⁶¹

Sód: Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.⁶²