Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag Glenmark 25 mg
Eltrombopag wykazuje zróżnicowany profil farmakokinetyczny zależny od dawki, stanu klinicznego pacjenta oraz czynników demograficznych. U dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP) średnie wartości AUC(0-τ) dla dawek 30, 50 i 75 mg wynoszą odpowiednio 47, 108 i 168 µg/ml·h, a Cmax odpowiednio 3,78, 8,01 i 12,7 µg/ml. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem WZW C, dla dawek 25-100 mg, AUC(0-τ) waha się od 118 do 354 µg/ml·h, a Cmax od 6,40 do 19,19 µg/ml. Eltrombopag osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-6 godzinach od podania doustnego, a jego biodostępność wynosi co najmniej 52% po dawce 75 mg. Lek charakteryzuje się wysokim (>99,9%) wiązaniem z białkami osocza, głównie albuminą, i jest metabolizowany głównie przez CYP1A2, CYP2C8 oraz transferazy UGT1A1 i UGT1A3, z głównym wydalaniem przez kał (59%) i mocz (31%). Eltrombopag jest inhibitorem transporterów OATP1B1 i BCRP, co może wpływać na farmakokinetykę innych leków, np. rozuwastatyny.
- Właściwości farmakokinetyczne eltrombopagu
- Parametry farmakokinetyczne w różnych populacjach
- Parametry farmakokinetyczne u dorosłych z pierwotną małopytkowością immunologiczną
- Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C
- Proces wchłaniania i dostępność biologiczna
- Dystrybucja eltrombopagu w organizmie
- Metabolizm eltrombopagu
- Eliminacja eltrombopagu
- Interakcje farmakokinetyczne
- Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów
Właściwości farmakokinetyczne eltrombopagu
Właściwości farmakokinetyczne eltrombopagu zostały dokładnie scharakteryzowane w oparciu o badania kliniczne przeprowadzone zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP) oraz przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę parametrów farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem różnych grup pacjentów i czynników wpływających na farmakokinetykę.1
Parametry farmakokinetyczne w różnych populacjach
Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu oceniano w populacji pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C. Wyniki tych analiz dostarczyły cennych informacji na temat profilu farmakokinetycznego leku w zależności od dawki i stanu klinicznego pacjentów.2
Parametry farmakokinetyczne u dorosłych z pierwotną małopytkowością immunologiczną
| Dawka eltrombopagu, raz na dobę | AUC(0-τ) µg/ml na godzinę | Cmax µg/ml |
|---|---|---|
| 30 mg (n=28) | 47 (39, 58) | 3,78 (3,18, 4,49) |
| 50 mg (n=34) | 108 (88, 134) | 8,01 (6,73, 9,53) |
| 75 mg (n=26) | 168 (143, 198) | 12,7 (11,0, 14,5) |
Powyższe dane przedstawiają średnią geometryczną (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną. Wartości AUC(0-τ) i Cmax określono w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc.3
Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C
Dane farmakokinetyczne od 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C z badań fazy III (TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2) zebrano z danymi pacjentów z badania fazy II oraz od zdrowych osób dorosłych.4
| Dawka eltrombopagu (raz na dobę) | N | AUC(0-τ) (µg/ml na godzinę) | Cmax (µg/ml) |
|---|---|---|---|
| 25 mg | 330 | 118 (109, 128) | 6,40 (5,97, 6,86) |
| 50 mg | 119 | 166 (143, 192) | 9,08 (7,96, 10,35) |
| 75 mg | 45 | 301 (250, 363) | 16,71 (14,26, 19,58) |
| 100 mg | – | 354 (304, 411) | 19,19 (16,81, 21,91) |
Dane przedstawiono jako średnią geometryczną (95% CI), a wartości AUC(0-τ) i Cmax określono na podstawie danych szacunkowych farmakokinetyki populacyjnej po zastosowaniu największej dawki u poszczególnych pacjentów.5
Proces wchłaniania i dostępność biologiczna
Po podaniu doustnym eltrombopag osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-6 godzinach. Jednoczesne podawanie leku z produktami zawierającymi wielowartościowe kationy (np. leki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał, suplementy mineralne) znacząco zmniejsza ekspozycję na eltrombopag.6
W porównaniu z tabletkami powlekanymi, eltrombopag w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej wykazuje o 22% większą wartość AUC(0-∞) w osoczu. Chociaż biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została dokładnie określona, to na podstawie badań wydalania z moczem i metabolitów z kałem ustalono, że wchłanianie substancji po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg wynosi co najmniej 52%.7
Dystrybucja eltrombopagu w organizmie
Eltrombopag charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (>99,9%), głównie z albuminą. Jest on substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), natomiast nie jest substratem dla glikoproteiny P ani transportera polipeptydowego anionów organicznych OATP1B1.8
Metabolizm eltrombopagu
Metabolizm eltrombopagu zachodzi głównie poprzez następujące procesy:9
- rozszczepienie cząsteczki
- utlenianie
- sprzęganie z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną
W badaniu radioizotopowym u ludzi wykazano, że eltrombopag stanowił około 64% AUC(0-∞) radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto także mniej istotne metabolity powstałe w wyniku glukuronidacji i utleniania.10
Badania in vitro wskazują, że w metabolizmie oksydacyjnym eltrombopagu biorą udział enzymy CYP1A2 i CYP2C8. Za glukuronidację odpowiedzialne są transferazy urydynowo-difosfoglukuronianowe UGT1A1 i UGT1A3, natomiast za proces rozszczepienia cząsteczki prawdopodobnie odpowiadają bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego.11
Eliminacja eltrombopagu
Wchłonięty eltrombopag podlega intensywnemu metabolizmowi. Główną drogą wydalania jest kał (59% dawki), natomiast z moczem wydalane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmieniony eltrombopag nie jest wykrywany w moczu, natomiast w kale stanowi około 20% podanej dawki.12
Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godziny.13
Interakcje farmakokinetyczne
Wyniki badań wskazują, że glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. Enzymy UGT1A1 i UGT1A3 są odpowiedzialne za ten proces, jednak ze względu na ich niewielki udział, klinicznie istotne interakcje lekowe związane z glukuronidacją są mało prawdopodobne.14
Około 21% dawki eltrombopagu może podlegać metabolizmowi oksydacyjnemu. Za ten proces odpowiedzialne są enzymy CYP1A2 i CYP2C8, jednak badania in vitro i in vivo nie wykazały hamowania ani pobudzania enzymów cytochromu P450 przez eltrombopag.15
Eltrombopag wykazuje działanie hamujące wobec transportera OATP1B1 oraz transportera BCRP. W badaniu klinicznym wykazano, że eltrombopag zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę, która jest substratem OATP1B1 i BCRP.16
Ważną właściwością eltrombopagu jest zdolność do chelatowania wielowartościowych kationów, takich jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk.17
Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla transportera OATP1B1, ale jest jego inhibitorem (wartość IC₅₀ = 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Ponadto, eltrombopag jest zarówno substratem, jak i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) z wartością IC₅₀ = 2,7 µM [1,2 µg/ml].18
Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Przeprowadzono badania farmakokinetyki eltrombopagu po podaniu leku dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg zaobserwowano:19
- o 32-36% mniejszą wartość AUC₀₋∞ u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
- o 60% mniejszą wartość AUC₀₋∞ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu, który w dużym stopniu wiąże się z białkami, nie zostało zmierzone.20
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu i prowadzić ścisłą kontrolę. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i jednoczesną dysfunkcją wątroby nie zostały ustalone.21
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Przeprowadzono badania farmakokinetyki eltrombopagu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg zaobserwowano:22
- o 41% większą wartość AUC₀₋∞ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
- o 80-93% większą wartość AUC₀₋∞ u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
Podobnie jak w przypadku zaburzeń czynności nerek, zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu nie zostało zmierzone.23
Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dawek wielokrotnych oceniano w populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wyniki tej analizy wykazały:24
- o około 111% większe wartości AUC(0-τ) u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (95% CI: 45% do 283%)
- o około 183% większe wartości AUC(0-τ) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (95% CI: 90% do 459%)
W związku z tym, eltrombopag nie powinien być stosowany u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (stopień ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. U pacjentów zakażonych WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę.25
Wpływ rasy na farmakokinetykę
Wpływ pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę eltrombopagu był przedmiotem badań populacyjnych. Wykazano, że:26
- pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC(0-τ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego (głównie rasy kaukaskiej)
- pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego zakażeni WZW C mają o około 55% większe wartości AUC(0-τ) w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej)
Te obserwacje mogą mieć znaczenie kliniczne i wpływać na dobór odpowiedniej dawki u pacjentów różnego pochodzenia etnicznego.27
Wpływ płci na farmakokinetykę
Badania populacyjne wykazały, że płeć ma wpływ na farmakokinetykę eltrombopagu:28
- kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 23% większe wartości AUC(0-τ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni (bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała)
- kobiety zakażone WZW C mają o około 41% większe wartości AUC(0-τ) dla eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni
Różnice te należy uwzględnić przy indywidualizacji terapii eltrombopagiem.29
Wpływ wieku na farmakokinetykę
Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy u pacjentów w wieku od 19 do 74 lat. Na podstawie danych szacunkowych stwierdzono, że wartości AUC(0-τ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych.30
Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥75 lat.31
Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży
Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku od 1 do 17 lat, którym lek podawano raz na dobę w ramach badań TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2.32
Pozorny klirens osoczowy eltrombopagu po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała. Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych:33
- u dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC(0-τ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego
- u dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC(0-τ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców
Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawia poniższa tabela:34
| Wiek | Cmax (µg/ml) | AUC(0-τ) (µg/ml na godzinę) |
|---|---|---|
| 12 do 17 lat (n=62) | 6,80 (6,17; 7,50) | 103 (91,1; 116) |
| 6 do 11 lat (n=68) | 10,3 (9,42; 11,2) | 153 (137, 170) |
| 1 do 5 lat (n=38) | 11,6 (10,4; 12,9) | 162 (139, 187) |
Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95% CI). Parametry AUC(0-τ) i Cmax określono na podstawie danych szacunkowych post hoc PK populacyjnej przy dawce 50 mg raz na dobę.35
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania