Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Doxorubicin-Ebewe 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Doxorubicin-Ebewe

Doksorubicyna chlorowodorek, jako substancja czynna preparatu Doxorubicin-Ebewe, została poddana szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jej bezpieczeństwa. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej, wpływu na wzrost i przeżycie, potencjału mutagennego, rakotwórczego i teratogennego oraz toksyczności kardiologicznej.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym doksorubicyny określono wartości dawki śmiertelnej (LD) dla różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. Dla szczurów wartość ta wynosiła 12,6 mg/kg masy ciała, dla myszy 9,4 mg/kg masy ciała, natomiast króliki okazały się najbardziej wrażliwe z wartością LD wynoszącą 6 mg/kg masy ciała.²

Wpływ na wzrost i przeżycie

Przeprowadzone badania na młodych i starszych szczurach wykazały, że podanie pojedynczej dawki dożylnej doksorubicyny w wysokości 2,5 lub 5 mg/kg masy ciała powodowało istotne zmniejszenie masy ciała oraz skrócenie czasu przeżycia zwierząt. Interesujące jest, że wbrew początkowym przypuszczeniom, badania na starszych szczurach nie wykazały silniejszego działania toksycznego w porównaniu do młodszych osobników.³

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Działanie mutagenne doksorubicyny wynika z jej wpływu na DNA oraz właściwości cytotoksycznych. W badaniach in vitro wykazano, że doksorubicyna powoduje uszkodzenie chromosomów limfocytów ludzkich. Te obserwacje potwierdzają potencjał mutagenny substancji.⁴

Dodatkowo, w badaniach na zwierzętach udokumentowano działanie rakotwórcze doksorubicyny, co stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁵

Teratogenność i toksyczność reprodukcyjna

Badania przedkliniczne wykazały, że doksorubicyna ma działanie teratogenne i może powodować śmierć zarodków. Przeprowadzono szereg badań na różnych modelach zwierzęcych w celu oceny toksyczności reprodukcyjnej:⁶

• Myszy i szczury – Dożylne lub dootrzewnowe podanie doksorubicyny w dawkach do 1 mg/kg masy ciała w okresie od 7. do 13. dnia ciąży nie powodowało działania teratogennego.⁷
• Szczury – wyższe dawki – Dootrzewnowe podawanie szczurom wyższych dawek – 2 mg/kg masy ciała przez dłuższy okres skutkowało poważnymi wadami rozwojowymi u potomstwa, w tym zarośnięciem przełyku oraz wadami rozwojowymi jelit i układu krążenia.⁸
• Króliki – U królików, którym podawano doksorubicynę w dawce 0,6 mg/kg masy ciała od 16. do 18. dnia ciąży, zaobserwowano poronienia, jednak nie stwierdzono wad rozwojowych u płodów.⁹
• Uszkodzenie nerek u potomstwa – U potomstwa samic szczura, którym podawano doksorubicynę w dawkach 1 lub 1,5 mg/kg masy ciała w okresach od 6. do 9. lub od 10. do 12. dnia ciąży, stwierdzono uszkodzenie nerek.¹⁰

Kardiotoksyczność

Badania przedkliniczne potwierdziły potencjał kardiotoksyczny doksorubicyny, co jest zgodne z obserwacjami klinicznymi. Mikroskopowe badania tkanki serca pacjentów leczonych doksorubicyną wykazują objawy ciężkiej kardiomiopatii. W badaniach na różnych gatunkach zwierząt (myszach, szczurach, królikach, psach, małpach) zaobserwowano podobne zmiany w tkance serca.¹¹

Szczególnie istotne są obserwacje dotyczące różnic międzygatunkowych w podatności na kardiotoksyczne działanie doksorubicyny. Rozwój i charakterystyka zmian w tkance serca szczurów i królików są bardzo podobne do stwierdzanych u ludzi, jednakże kardiomiopatia występuje u szczurów już po podaniu mniejszych dawek niż u królików. Ze względu na liczne złożone efekty biochemiczne występujące w sercu, pełne określenie patogenezy kardiotoksyczności doksorubicyny pozostaje trudne.¹²